[其他]一種茶堿緩釋劑的制造方法

無效

• 申請號: 85108712
• 申請日: 1985-11-15
• 公開（公告）號: CN85108712A
• 公開（公告）日: 1987-05-20
• 發明（設計）人: 王國耀;許承棟;鮑忠蕓
• 申請（專利權）人: 信誼藥廠
• 主分類號: A61K47/00
• 分類號: A61K47/00;A61K9/26;//;3152)
• 代理公司: 中國科學院上海專利事務所
• 代理人: 黃桂娟,曹恒興

本發明是一種茶堿緩釋劑的制造方法。

茶堿（化學名稱：1，3-二甲基黃嘌呤）系一種平滑肌松弛藥和利尿藥，對治療支氣管哮喘尤為有效，且價格低廉，易為患者所接受。但該藥的不足之處是治療指數較小，其“治療窗”即有效血藥濃度范圍為5～20微克/毫升，血藥濃度較高時，出現毒副反應的頻率增多;此外，茶堿的半衰期較短，患者需屢次服藥才能維持有效血藥濃度，獲得較佳療效。

為解決上述一般茶堿制劑所存在的問題，近年來一些國家紛紛研制新型的工藝方法，試圖發展一種能使藥物按要求緩慢釋放、療效較佳和毒副作用較輕的茶堿緩釋制劑。

據《藥品開發與工業制藥》9（7），1379～1396（1983）介紹的Key公司的Theo-Dur茶堿片劑，具有體外近手零級釋藥和體內近手零級吸收的特點，幾無毒副作用。其配方未見公開。該片劑由諸多嵌于底模的小球組成，底模有主藥的一部分和用以控制茶堿釋放的賦形劑構成。藥物的活性成份大部分集中于直徑為600-800微米的小球內，它們是在于底模摻和壓成片劑之前被涂敷上去的，其工藝條件要求苛刻，所需設備也較復雜。由于涂層的均勻程度和所用材料的性質直接影響緩釋劑中藥物的溶出速率和服藥患者血藥濃度的穩定性，所以即使是在較嚴格的工藝條件和利用較復雜的制造設備情況下，也很難保證控釋涂層的均勻性，因而造成片間誤差。

莫尼等人在1976年美國專利3950508給出的制備延遲作用片劑的阻滯劑是由滑石粉、乙基纖維素、硬脂酸鎂，有的還和聚乙烯吡咯烷酮混合，再用乙醇作潤濕劑，制成顆粒，然后壓制成片劑。

奧戈瓦等人在1981年美國專利4261970給出的茶堿緩釋劑的組成為茶堿、高脂肪酸金屬鹽和乙基纖維素，其重量百分比分別為10～45%、30～60%、0.5～10%，茶堿與高脂肪酸金屬鹽的比為1∶1～1∶3。茶堿的釋放速率決定于茶堿、高脂肪酸金屬鹽和乙基纖維素之間的比。

茶堿緩釋制劑就其控制藥物釋放的機制來看主要有骨架型或蝕解型兩類。基于骨架型的茶堿緩釋制劑的優點在于容易控制藥物的釋放，缺點是藥物釋放不完全，生物利用度小，骨架材料含量高時會結成團塊，對腸胃道有刺激作用;而蝕解型的茶堿緩釋制劑的優點在于藥物釋放完全，生物利用度高，缺點是控制藥物的釋放不如骨架型，易出現崩解現象。本發明的目的在于提供一種制造工藝簡單，不需要復雜設備，能夠制造易于控制藥物釋放，生物利用度較高，毒副作用較小的茶堿緩釋制劑的方法。

本發明的特點在于茶堿緩釋制劑的配方中既含有對消化器官體液中的酸、堿、酶，介質穩定的高分子骨架型阻滯材料，又含有可為消化器官體液中的水分、酸、堿、酶溶解的蝕解型阻滯材料。骨架型阻滯材料可以是不被降解的纖維素類物質和高脂肪酸鹽的混合物，纖維素材料優先采用乙基纖維素和甲基纖維素等，高脂肪酸鹽優先采用硬脂酸金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽。蝕解型阻滯材料可以是膠質、聚乙二醇類物質以及鹽、糖等。原輔料的混合可以在有用作溶劑的醇類參與下一次完成，也可以分別將高分子纖維素物質、聚乙二醇制成溶液，然后和茶堿、高脂肪酸鹽等輔料混合，在一定溫度下烘干、過篩，然后與潤滑劑混勻壓制成片劑。

按照本發明的制造方法制得的茶堿緩釋劑兼有骨架型和蝕解型緩釋片的優點。主要是藥物釋放均衡穩定，服藥后3小時即可達到治療所需的血藥濃度并能維持12小時以上;生物利用度達到體外接近零級釋放，體內接近零級吸收的水平;由于配方中所用纖維素類物質含量較低，并且溶于醇中，呈分子狀態，患者服藥后在胃腸道內逐層溶解不結成塊團，從而減小對腸胃道的刺激和毒副作用的產生;主藥的釋放不受胃腸pH和胃腸蠕動變化的影響，體外溶出速率不受壓片壓力的大小和介質pH變化的影響，片差小，因而療效較佳，藥效穩定。按照本發明制造方法制得的茶堿緩釋劑與國際公認的名牌茶堿緩釋劑Theo-Dur相比，在生物利用度、穩態血藥濃度及動力學參數等方面均無顯著差異，而片間溶出度卻更為均勻。

本發明的制造方法可以從下面實施例得以體現，其配方可以是：

無水茶堿????29～75????（重量百分比）

硬脂酸鈣????0～7????（重量百分比）

淀粉????0～24????（重量百分比）

糊精????0～24????（重量百分比）

糖粉????7～28????（重量百分比）

阿刺伯膠粉????0.4～6.5????（重量百分比）

乙基纖維素????0.6～2.2????（重量百分比）

硬脂酸鎂????0.1～2.3????（重量百分比）