[其他]一步合成抗風濕藥苯樂萊的方法

無效

• 申請號: 85109571
• 申請日: 1985-12-28
• 公開（公告）號: CN85109571A
• 公開（公告）日: 1987-07-08
• 發明（設計）人: 肖森;張志林;陳華
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07C103/34
• 分類號: C07C103/34;A61K31/16
• 代理公司: 四川大學專利事務所
• 代理人: 肖友發,陳智倫

本發明屬于抗風濕藥苯樂萊（Benorylate）合成方法的改進。

該藥的學名為2-乙酰氧基苯甲酸4-乙酰胺苯基酯，它具有療效好和副作用小的優點。它的制法在專利文獻上曾有多篇報導。這些方法都是以水楊酸和撲熱息痛（4-乙酰胺基苯酚）作原料，但隨水楊酸兩次成醋反應所采用的方法的不同，可劃分為四種不同的技術路線：

（1）由阿斯匹靈酰氯與撲熱息痛成酯的三步法：

按第三步反應采取的條件的不同，又有好幾種方法，其中一些是以苛性堿來吸收酰化反應中釋放出的氯化氫，這很難避免阿斯匹靈酰氯發生水解這種副反應;另一些是以無水吡啶來吸收氯化氫，并同時用它作酰化反應的溶劑，反應比較平穩，易于控制，產率好，但吡啶惡嗅有毒，并且回收上較困難。

這類方法還有一些共通的缺點，如阿斯匹靈酰氯的純制問題，這要求在高真空度下進行蒸餾，對于工業規模的生產在技術上有一定的困難;酰氯不蒸餾直接使用，對苯樂萊產品的質和量又有不良的影響。此外，這種三步法反應周期長（約24小時），設備費用大，需三套供反應用的和后處理用的裝置。

國內廠家多按這種三步法進行生產，總產率一般未超過50%。

（2）經阿斯匹靈酸酐或阿斯匹靈混酐制備苯樂萊的方法：

這也是一種三步法，雖然避免了制備阿斯匹靈酰氯這個反應階段，但是經阿斯匹靈酸酐成醋，阿斯匹靈最多只能得到50%的利用（未計回收），經混酐成醋所用的試劑氯甲酸乙酯又較貴。

（3）由阿斯匹靈與撲熱息痛直接酯化的兩步法：

這類方法避免了酰氯的制備，并由三步反應縮減為兩步，是其好的方面，但在醋化時使用了N，N′-二環己基碳酰二亞胺（DCC），氯化二甲基氯亞甲銨（ClCHMe₂Cl^-）這些價昂的試劑，很難得到工業上的應用。

（4）經薩羅汾成醋的方法：

這種方法包括兩個反應步驟，但所用的試劑比較貴。

現有的各種方法均具有兩個或三個反應步驟，產率都不太高，并且反應周期長，原藥成本偏高，是其不足之處。

本發明的目的是對現有的苯樂萊制法作改進，以避免或減少現有方法的缺點。

本發明的技術要點是把水楊酸的兩次成酯反應合并在一個反應步驟中進行：

第一次成酯反應是將水楊酸、撲熱息痛溶于適當的溶劑中（它們可以是烴類、鹵烴類或醚類化合物），升溫至80～140℃，滴加無機酰氯（如三氯氧磷、三氯化磷等），在攪拌和回流下反應。反應物的配料比一般為水楊酸∶撲熱息痛∶無機酰氯∶溶劑＝1～1.3摩爾∶1摩爾∶0.3～0.6摩爾∶400毫升/摩爾，而以水楊酸過量產率為高。首次成酯結束后，先加入無水N_aOA_c，然后滴加新蒸餾的醋酐，于70-90℃進行第二次成酯反應。待反應結束后，冷卻，把反應混合物傾入N_aHCO₃溶液中，析出苯樂萊粗品，過濾，粗品用碳酸鈉溶液和水依次洗滌，再用95%乙醇重結晶，即得純品，m.p.175-176℃，產率70%左右。

對純品進行了溶性試驗，薄層色譜R_f-值的測定，再經元素分析、IR、′HNMR、MS的測試，完全證實了產品的結構。此外，還對有害元素（S、P）作了發射光譜的分析，它們的量接近空白值。

本發明與原有的三步法相比，在技術上具有如下的優點：（1）反應周期短，由原來的24小時縮減為8小時;（2）總產率由原來的～50%提高到～70%;（3）產品純度高，粗品熔點168-172℃，重結晶一次達175-176℃，（4）設備和單元操作大為減少，由3個反應釜減為1個，（5）反應的重現性好，總產率都在70%左右;（6）反應條件在較寬幅度內變化，對總產率的影響不大（65%-72.6%）;（7）避免了使用氯化亞砜，吡啶等腐蝕性或毒性大的試劑和溶劑。