[其他]2，4-二氟聯苯合成新工藝

無效

• 申請號: 86100379
• 申請日: 1986-01-19
• 公開（公告）號: CN86100379A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 嵇耀武;黃志新;劉振忠;陳恒昌;毛多斌;郭彥春;張廣明
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07C25/18
• 分類號: C07C25/18;C07C17/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于精細有機化工（藥物合成）領域。

2，4-二氟聯苯是合成新型消炎鎮痛藥氟苯水楊酸（Diflunisal）的關鍵中間體。

美國專利（U.S.P）3，992，459（CO7C????25/18）

Torleif????Utne????et????al.

“Preparation????of????Bi????Phenyl????Compounds”

1976，Appl.No：571，165（1975），5PP.公開了2，4-二氟聯苯的合成，是以2，4-二氟苯胺為起始原料，經過重氮化，縮合等反應步驟制得，其反應式為：

殷孟光等在“醫藥工業”1984年第9期第26頁發表的“氟苯水楊酸關鍵中間體-2，4-二氟苯胺的制備”公開了2，4-二氟苯胺的合成，是以間一苯二胺（鹽酸鹽）為起始原料，經過重氮化，加熱分解，硝化，還原等反應步驟制得，其反應式為：

將上列三個制備方法結合起來，就可以間-二硝基苯為起始原料，經過還原，重氮化，加熱分解，硝化，還原，重氮化，縮合等反應步驟制得2，4-二氟聯苯，其反應式為：

本發明是以2，4-二硝基氯苯為起始原料，經過如下反應步驟，制得2，4-二氟聯苯，新合成工藝是使2，4-二硝基氯苯與氨作用，生成2，4-二硝基苯胺（Ⅰ）;（Ⅰ）經重氮化，生成（Ⅰ）的氟硼酸重氮鹽（Ⅱ）;（Ⅱ）與苯縮合，生成2，4-二硝基聯苯（Ⅲ）;（Ⅲ）經還原，生成2，4-二氨基聯苯（Ⅳ）;（Ⅳ）經重氮化，生成（Ⅳ）的氟硼酸重氮鹽（Ⅴ）;（Ⅴ）經加熱分解，生成2，4-二氟聯苯，其反應式為：

由含有硝基的苯系化合物合成2，4-二氟聯苯，需要完成兩個任務：第一、將硝基轉變為氟原子;第二、在原來的苯環上引入一個苯基，使分子的母核由苯轉變為聯苯。原有的合成工藝系將這兩個任務割裂開來進行，彼此間沒有協同作用。新的合成工藝卻將這兩個任務巧妙地結合起來，利用位于氯原子的鄰、對位的兩個硝基，在氯原子被親核取代時所起的活化效應，使氯原子容易地被氨基取代，這樣就使聯苯母核的形成變得容易。待硝基“施展”了它們的活化效應后，才將之轉變為氟原子。新的合成工藝，在合成策略的運用上，顯然比原有的合成工藝要高出一籌，因而其合成效果勝于后者實是情理中事。

實施例：

將50克2，4-二硝基氯苯和18克乙酸銨在反應瓶中混合，加熱熔化，在不超過180℃溫度下通入氨氣，反應畢，冷卻、加水煮沸后趁熱抽濾。濾渣用工業乙醇加熱溶解后，慢慢加水使醇溶液變渾。再加熱至混合溶液變清。冷卻，抽濾。濾渣干燥后得黃色片狀的2，4-二硝基苯胺（Ⅰ）晶體32克，熔點177-178℃。產率71%。

先后將18.4克（Ⅰ）加入水和濃硫酸，攪動反應瓶至混合物溶解。冷卻至5℃以下，滴加9克亞硝酸鈉水溶液。反應畢，繼續攪拌，倒入40%氟硼酸，析出淡黃色的2，4-二硝基苯氨的氟硼酸重氮鹽（Ⅱ）晶體27.2克，產率96%。

在反應瓶中先后加入48克（Ⅱ），600毫升苯，48克硅膠G，4.8克銅粉和9.6克三氯乙酸。反應畢，趁熱過濾，濾渣用150毫升苯洗滌。合并濾液，用水洗滌至中性，用硫酸鈉干燥。進行柱層分離，得黃色固體的2，4-二硝基聯苯（Ⅲ）27.3克，熔點110～112℃。產率70.7%。

在反應瓶中依次加入18.3克（Ⅲ），25.5克鐵粉和150毫升的50%乙醇-水溶液。加熱，攪拌，慢慢滴加濃鹽酸-乙醇溶液9.6毫升。反應畢，用氫氧化鉀乙醇溶液中和。趁熱過濾，濾渣用95%乙醇洗滌。合并濾液，冷卻后用6H硫酸處理，得到2，4-二氨基聯苯（Ⅳ）硫酸鹽，經抽濾，干燥，得粗品14.8克，將（Ⅳ）硫酸鹽粗品分次溶于熱水中，然后分次用氫氧化鈉溶液中和至石蕊試紙呈堿性。冷卻，過濾，共得（Ⅳ）粗品10克。經水重結晶后得白色針狀結晶的（Ⅳ）8.5克，熔點105℃，產率60.9%。經HMR測定與結構符合。

將5.6克（Ⅳ）溶于40毫升的40%氟硼酸溶液中。冷卻至0℃左右，攪拌下慢慢滴加4.6克亞硝酸鈉溶液。反應畢，過濾。濾渣先后用冷水、乙醚洗滌，最后進行真空干燥，得到2，4-二氨基聯苯的氟硼酸重氮鹽（Ⅴ）8.4克。（Ⅴ）經熱分解后，進行水蒸汽蒸餾得冰狀產品，熔點59～61℃。與文獻報導一致。