[其他]一種使輔酶Q10注射液保持澄明的方法

無效

• 申請號: 86100582
• 申請日: 1986-05-21
• 公開（公告）號: CN86100582A
• 公開（公告）日: 1987-12-02
• 發明（設計）人: 胡克俊
• 申請（專利權）人: 泰州生物化學制藥廠
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12
• 代理公司: 中國科學院上海專利事務所
• 代理人: 黃桂娟,費開逵

本發明屬于藥物制劑的制備方法。

輔酶Q₁₀是一種廣泛分布于動、植物及微生物體的醌類化合物，它存在于細胞線粒體內膜類脂層，是生物體內細胞呼吸鏈中質子移位和電子傳遞的重要成員，它能促進氧化磷酸化和腺苷三磷酸（ATP）的合成，具有多種藥理作用和臨床用途，多用于心血管疾病等的治療，其結構式為：

分子量863.37，熔點約48℃，為黃色至橙黃色結晶性粉末，極易溶于氯仿、苯、四氯化碳，易溶于丙酮、乙醚，難溶于乙醇，不溶于甲醇和水，遇光易分解。

由于輔酶Q₁₀結構中存在醌基，對光和空氣中的氧相當敏感，且不溶于水，對配制水注射液帶來困難。為了改進輔酶Q₁₀的穩定性，日本特許公報昭53-69820采用一種淀粉酶作用于淀粉或糊精而得到環狀糊精（cyclodextriu），其特征是內部具有象蜂窩狀的結構，使用混練法或溶液法等方法，使輔酶Q₁₀較為均勻地分布在蜂窩狀的微孔內，再噴霧干燥，加入各種輔料制得。所得輔酶Q₁₀的包結化合物，具有較好的穩定性，可避免遇光分解，且能維持原有活性。英國專利號為1317865，將毒性很小，已在藥品制劑中廣泛用作增溶劑、乳化劑、擴散劑的表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯（polyoxyetheylene Sorbitan Monoleate），商品名為吐溫-80或聚氧乙烯山梨糖醇酐硬脂酸酯（polyoxyethylene????Sorbitan????Monostearate），商品名為吐溫-60的吐溫類表面活性劑與α-生育酚（α-tocopherol）和輔酶Q（Ubiquinone）混合，所得混合物慢慢地用水稀釋，可得所需深度的澄清液，但由于它們本身的化學性質所定，遇空氣中的氧及光仍易分解。

國內，江蘇省泰州生物化學制藥廠，采用吐溫-80作增溶劑，使輔酶Q₁₀溶解，再加水稀釋，配制成所需濃度供臨床應用的注射液，短期內藥液可保持澄明，但室溫放置二、三周后，藥液逐漸渾濁以至出現沉淀物，從而影響了產品的質量，給臨床應用帶來一定困難。將輔酶Q₁₀與吐溫-80按1∶2到1∶40（重量/重量）混合，用蒸餾水稀釋配制的輔酶Q₁₀注射液，經低溫（0～5℃），室溫及37℃放置，藥液保持澄明時間略有區別，隨著吐溫-80量的增高，在37℃時，可使藥液澄明時間延長，但在低溫下貯藏，改善不明顯。將吐溫-20，吐溫-40及吐溫-60作為增溶劑，結果均遜于吐溫-80。由此可見，將用單一的吐溫類非離子型表面活性劑作增溶劑，不能解決輔酶Q₁₀水注射液保持長期澄明的問題。

本發明的特點在于采用混合的非離子型表面活性劑作增溶劑，即采用聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯（吐溫-80）和聚氧乙烯單硬脂酸酯（polyoxyl 40 Stearate）按19∶1～1∶1的配比混合作增溶劑。其中聚氧乙烯單硬脂酸酯用P_40S表示，為白色至淡黃色蠟狀物或粉末，無嗅，能溶于水、乙醇、四氯化碳、乙醚、丙酮，幾乎不溶于橄欖油或液體石蠟，熔點48～51℃，凝固點37～45℃，其分子式為：H（OCH₂CH₂）_nOCOC₁₆H₃₂CH₃，n≈40。P_40S作為藥用，在日本藥典和美國藥典的附編-國定處方集（National Formulary）等出版物均已明文規定，其毒性極低，在食品中允許每天攝入量為25毫克/公斤，有報導將它們用于制備脂溶性維生素A、D₂、E和醋酸去氧皮質酮等的水性注射劑。

本發明的具體操作方法為：稱取規定量的吐溫-80置于容器中，沸水浴加熱，按比例加入P_40S攪拌使呈均相狀態。繼續加熱、避光、邊攪拌邊按比例加入輔酶Q₁₀，待混勻后，再慢慢加入預熱至70～80℃的蒸餾水至規定濃度，繼續水浴加熱、振搖使溶液澄明，冷卻、分裝、灌封、滅菌。

用上述方法配制的輔酶Q₁₀水注射液，其保持澄明時間明顯優于單純用吐溫-80作增溶劑配制的輔酶Q₁₀水注射液（見表1，2）。