[其他]生產4-(2-甲氧乙基)-苯基縮水甘油基醚和(或)美多心安的方法

無效

• 申請號: 86100965
• 申請日: 1986-02-13
• 公開（公告）號: CN86100965A
• 公開（公告）日: 1986-10-01
• 發明（設計）人: 費利浦·加里思·托馬斯;羅伯特森·布朗·威廉姆;伯托拉·莫羅·阿蒂利奧;科格·海恩·希蒙;馬克斯·阿瑟·弗里德里克;瓦茨·彼得·道格拉斯
• 申請（專利權）人: 吉斯特-布羅卡迪斯公司;國際殼牌研究有限公司
• 主分類號: C12P17/02
• 分類號: C12P17/02;C07D303/02;//;C12R1321365;138)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,唐躍

本發明是關于制備立體有擇型美多心安或其藥物上可接受的鹽（例如酸加成鹽），和（或）立體有擇型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚的方法，其中包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚經受某種微生物作用，這種微生物能夠使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙醚立體有擇地環氧化，生成至少有80%（重量）S構型的4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚，至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚和（或）使4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應，以及至少部分地分離美多心安和（或）將美多心安轉變成其藥物上可接受的鹽。

眾所周知，許多生理活性化合物以立體異構體的混合物形式存在。在絕大多數情況下，這些混合物均是原樣在農業和藥物中使用的，其理由主要是分離混合物時的花費仍然大于活性增加所帶來的潛在好處。所需的生理活性通常取決于一種立體異構體，所以混合物的效力最多也只不過被減小到一半。然而，近代藥理學家們看來日益清楚地認識到投藥混合物的其它一些問題，在所投藥的混合物中一種或多種立體異構體被視為雜質，它仍可能沒有所需的療效，但是卻很可能有其它所不希望有的生理作用，例如具有毒性。現在援引幾個例子，以說明生理活性與單個立體異構體之間的關系。

在藥物領域中，絕大部分β腎上腺能阻滯劑是以混合物形式銷售的，雖然其活性只存在于一種立體異構體。例如，被稱作貝妥醇（Labetalol）的藥物，既具有α腎上腺能阻滯作用又具有β滲腎上腺能阻滯作用，這些作用已證明是由四對異構體的混合物中兩對個別的異構體產生的。N.Toda等人在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》（207，（1978），311頁）中報告說，在使家兔心肌和氣管肌對異丙腎上腺素（一種β腎上腺能受體興奮劑）應答的減弱作用方面，（-）-美多心安的效力是（|）-美多心安的270至380倍。

生產單一立體異構體β-阻滯劑的現行方法，包括從一些立體異構體的活性前體開始進行一系列化學離析或者冗長的化學合成步驟，例如在美國專利No4408063和《J.Org.Chem.》（41，（1976）3121頁）中，由L.M.Weinstok等人對之作了說明。因此，所描述的這些類似制備美多心安S對映體（旋光性立體異構物）的方法，在工業中采用時并不經濟。因此，本發明的目的在于提供一種制備這些立體異構體并且可以在經濟上引人入勝的方式以工業規模實施的有效方法。

J.Trampes等人證明（第三屆歐洲生物技術會議，慕尼黑，1984年9月10-14日），在氣-固相生物反應器或液-液相生物反應器中，一些微生物具有立體有擇地使短鏈烯烴類（C₁-C₄）轉化為相應環氧烷烴類的能力。在美國專利4106986中公開了微生物法制備環氧烷烴的另一實例，其中記載了將直鏈1-鏈烯烴類（C₁-C₂₀）轉化為1，2-環氧烷烴類。在歐洲專利申請0099609中記載有將丙烯和1-辛烯轉化為相應的環氧烷烴類的一些實例。但是，取代的鏈烯烴類的轉化，例如4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚的轉化，無論如何也不能由這些已知方法（只適于直鏈鏈烯烴或者有時適于支鏈烯烴）來完成。

由于廣泛研究和實驗的結果，現在出乎意料地找到了一種改進的合成方法，此方法以4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚作原料，使用對于4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚環氧化生成4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚（至少有80%重量的S構型）呈活性的細菌，制備具體的美多心安S對映體和4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚S對映體，然后至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚以及（或者）使所說的4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應，生產所說的美多心安。

更具體地說，本發明是關于制備立體有擇型美多心安或者其藥物上可接受鹽（例如酸加成鹽）和（或者）立體有擇型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚的方法，所說的方法包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚經受某種微生物的作用，所說的微生物能夠使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚立體有擇地環氧化，生成至少有80%（重量）S構型4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚，至少部分地分離4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚以及（或者）使4-（2-甲氧乙基）-苯基縮水甘油基醚與異丙胺反應并且至少部分地分離美多心安和（或者）將美多心安轉化為其藥物上可接受的鹽。

本方法最好通過選擇某種適當的微生物按照這樣的方式實施，使得所形成的美多心安至少有90%（重量）呈S構型。