[其他]N7-脒基取代的絲裂霉素C衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86101611
• 申請日: 1986-03-13
• 公開（公告）號: CN86101611A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發明（設計）人: 坦庫奇/卡尼科;亨利·S·L·旺格
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/40;//;2090020900;20300)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

本發明是關于N⁷-脒基取代的絲裂霉素（mitomycin）C和泊非羅霉素（porfiromycin）衍生物的制備方法。用本發明方法制備的化合物對試驗動物體內的腫瘤，具有抑制作用，是有效的抗腫瘤物質。

命名絲裂霉素C的（美國）化學文摘系統名稱是

[1a????S（1aβ，8β，8aα，8bβ）]-6-氨基-8-[（（氨基羰基）氧）甲基]-1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8a-甲氧基-5-甲基-氮雜環丙基[2′，3′，3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-4，7-二酮

按照該系統名，氮雜環丙基吡咯并吲哚環系統編號如下：

化學文摘????式Ⅰ

在絲裂霉素文獻中，廣泛應用的通俗名稱是將包括絲裂霉素幾個特征取代基的上述環系統看作為米托沙奈（mit????iosane）

米托沙奈

式Ⅱ

雖然該命名系統對于許多簡單衍生物（如在氮雜環丙基環的氮原子上或在7-或9a-位上帶有取代基的衍生物）是方便和合適的，但是該命系統在平常應用中意義不明確并具有一定的缺點。關于本發明的化合物-在芳香環氨基氮原子上具有取代基的絲裂霉素C衍生物，在本說明書中我們選用將芳香環上氨基氮原子當作N⁷的米托沙奈命名系統，關于立體構型，用根源名稱（root name）“米托沙奈”或用結構式表示它們時，將它們的立體構型看作與絲裂霉素C相同。

絲裂霉素C是一種抗菌素，它通過發酵生產，目前已經食品和藥物管理局批準出售，它可與其它經批準的化學治療劑一起以核準的復方形式用于治療播散的胃或胰腺癌，并且當其它的方式失敗時，它可用作治標療法[突變霉素（Mutamycin），Bristol實驗室，Syracuse，紐約13201，醫生部參考（Physicians′Desk Reference）38版，1984，P.750]。絲裂霉素C以及發酵生產方法是美國專利No3，660，578（1972年5月2日授予）的主題，該專利要求了幾份早期申請（包括1957，4，6在日本提出的申請）的優先權。

絲裂霉素A、B、C和泊非羅霉素的結構首先由美國氰胺公司Lederle實驗部的J.SWebb等發表在美國化學會志（J.Amer.chem.Soc.）84.3185～3187（1962）上。在關于絲裂霉素A和絲裂霉素C結構研究中，應用的化學轉變方法之一是使前者（7，9a-二甲氧基米托沙奈）與氨反應，得到后者（7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈）。在具有抗腫瘤作用的絲裂霉素C的衍生物制備中，已經證明絲裂霉素A的7-甲氧基取代反應是十分主要的。以下論文和專利各自討論由絲裂霉素A轉變為具有抗腫瘤作用的7-取代氨基絲裂霉素C衍生物的方法。

Matsui等，“抗菌素雜志”（The????Journal????of????Antibiotics），XXI，189～198（1968）

Kinoshita等“藥物化學雜志”（J.Med.Chem.）14，103～109（1971）

Iyengar等“藥物化學雜志”（J.Med.Chem.）24，975～981（1981）

Iyengar，Sami，Remers，and????Bradner，論文摘要-美國化學協會年會（Abstracts????of????Papers-Annual????Meeting????of????the????American????Chemical????Society），Las????Vegas，Nevada，1982，3.文摘號.MEDI72.

Sa????Sa????Ki等國際制藥雜志（Internat.J.Pharm，）1983，15，49。

下述專利涉及由絲裂霉素A、絲裂霉素B或它們的N^1a-取代衍生物與伯胺或仲胺反應，制備7-取代氨基米托沙奈衍生物：

Cosulich等，美國專利，No3，332，944，1967，6，25.取得專利權

Matsu等，美國專利，No3，420，846，1969，1，7.取得專利權

Matsu等，美國專利，No3，450，705，1969，6，17.取得專利權

Matsu等，美國專利，No3，514，452，1970，5，26.取得專利權

Nakano等，美國專利，No4，231，936，1980，11，4.取得專利權

Remers等，美國專利，No4，268，676，1981，5，19.取得專利權