[其他]11，17位雙取代Δ4，9-雌甾二烯化合物的合成方法無效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 86102502 | 申請(qǐng)日： | 1986-08-29 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN86102502B | 公開（公告）日： | 1988-06-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李瑞麟;李光平;陳海林;程起陸;欽曉民;邵黎明;李順安;高衛(wèi)國 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所 |
| 主分類號(hào)： | C07J1/00 | 分類號(hào)： | C07J1/00;A61K31/565 |
| 代理公司： | 中國科學(xué)院上海專利事務(wù)所 | 代理人： | 聶淑儀,黃桂娟 |
| 地址： | 上海市*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 11 17 取代 雌甾二烯 化合物 合成 方法 | ||
本發(fā)明涉及甾體藥物的合成方法。
人類計(jì)劃生育是具有戰(zhàn)略意義的任務(wù)，各國為合成長效、高效、付作用小的避孕藥已做了大量工作。近年來，化學(xué)家們在尋找新的抗生育藥物中發(fā)現(xiàn)通式為：
其中：R1＝取代的苯基
R2＝C1-C4取代（或非取代）的烷基，烯基，炔基，
人工合成的11β-烴基-△4，9-雌甾二烯類化合物具有較強(qiáng)的孕酮受體結(jié)合力和較為突出的激素-內(nèi)分泌特性，已具有足夠的條件可發(fā)展為體內(nèi)孕激素受體競爭拮抗劑，從而為尋找新一代抗生育藥物和其它甾體激素類藥物開辟了一條嶄新的途徑。其中化合物之一11β-〔4-（N，N-二甲基）苯胺〕-17α-（1-丙炔）-△4，9-雌甾二烯-17β-羥基-3-酮按活性炭、葡聚糖吸附法（DCC法）測定其與孕激素受體的結(jié)合力較黃體酮強(qiáng)5倍。經(jīng)第Ⅰ和第Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，抗早孕有效率達(dá)76%，如與前列腺素合并用藥，則其完全流產(chǎn)率可高達(dá)94%以上，且無明顯副作用，並有希望發(fā)展成為一月一次的避孕藥，因此，重要的問題是需要解決適合工業(yè)生產(chǎn)的此類化合物的合成方法。
國際上首次報(bào)導(dǎo)該類化合物合成方法為法國的羅素-優(yōu)克福（Rousselluclaf）公司，該方法于1982年取得了法國專利保護(hù)權(quán)（專利號(hào)：2528434），1983年取得了同一主題的美國專利保護(hù)權(quán)（專利號(hào)：4386085），其合成方法路線為：
1-1，法國專利（Fr.P2528434，1982）：
上述5步反應(yīng)大多為粗品，未加純化精制，直至中間體〔9a〕才對(duì)11α及11β取代之異構(gòu)體混合物進(jìn)行柱層析分離，同時(shí)未對(duì)化合物〔7a〕進(jìn)行理化數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)。由化合物〔4′〕為原料至最終產(chǎn)物Ru38486，五步反應(yīng)的總收率為38.07%，但〔4′〕須由△4（5），9（10）-雌甾二烯-3，17-雙酮〔1〕為原料制得，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)由化合物〔1〕→化合物〔4′〕3位雙甲醚化反應(yīng)的最高收率為71.22%，則化合物〔1〕→Ru38486六步反應(yīng)的總收率應(yīng)為38.07%×71.23%＝27.12%。
1-2，美國專利（US.P.4386085）實(shí)施例的方法為：
上述從化合物〔4a〕→化合物〔7a〕反應(yīng)所得產(chǎn)物為粗品，二步反應(yīng)之粗品收率為112.73%×100.77%＝113.6%，但化合物〔4a〕如何制得未見交代，若參照Fr.P2528434第66～68頁下有關(guān)實(shí)施例制備，則從化合物〔1〕→化合物〔4a〕二步反應(yīng)的收率應(yīng)為71.23%×86.68%＝61.03%，則起始原料〔1〕→RU384866步反應(yīng)之總收率應(yīng)為（61.03×112.73×100.77×55.29×69.76）%＝26.75%。
綜1-1，1-2所述，法國專利及美國專利中RU38486的制造方法均是先用雙甲醚保護(hù)3位酮基，再進(jìn)行17位丙炔化，再以乙二醇置換3位雙甲醚得3位縮酮的17位丙炔基化合物，然后進(jìn)行△5（10）環(huán)氧化，最后以格氏加成進(jìn)行11位烴基化和3位的水解脫水反應(yīng)，所不同的僅是3位保護(hù)基因的置換次序及丙炔化的次序顛倒了一下，由化合物〔1〕到目的物RU38486的反應(yīng)步驟均為6步，總收率也基本接近。
2、聯(lián)邦德國西林（Schering.A.G）公司，1984年取得的聯(lián)邦德國專利（專利號(hào)：3231827和3231828A1）公布的18-甲基-11β-烷基取代的△4，9-雌甾二烯類化合物及11β-烷基取代的△4，9-雌甾二烯類化合物的制備新方法，其合成方法路線為：
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