[其他]糖駢-N-(氨基嘧啶基)-唑烷-2-硫酮的合成方法

無效

• 申請號: 86102542
• 申請日: 1986-10-20
• 公開（公告）號: CN86102542A
• 公開（公告）日: 1988-05-04
• 發明（設計）人: 黃愷
• 申請（專利權）人: 上海第十二制藥廠
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06
• 代理公司: 上海市專利律師事務所
• 代理人: 許瑞德,林月明

本發明屬于與嘌呤核苷類化合物的制造密切相關的糖駢-N-（氨基嘧啶基）-噁唑烷-2-硫酮類化合物的制備方法。

嘌呤核苷類化合物，例如9-β-D腺嘌呤呋喃型阿拉伯糖苷（9-β-D-arabinofuranosyladenine，Ara-A，以下簡稱阿糖腺苷）對各種DNA病毒，如單純皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型，帶狀皰疹病毒，水痘病毒等均有明顯的抑制其生長的作用，臨床上已有廣泛的應用.阿糖腺苷還可用于治療慢性乙型肝炎.

迄今，阿糖腺苷的化學合成方法，有以下幾種：

（一）糖或鹵代糖與腺嘌呤的縮合.（Journal????of????Organic????Chemistry????28：3004，1963.Biochemica????and????Biophysica????Acta????169：263，1968.）

（二）木糖腺苷或5′-磷酸核糖腺苷的C2′羥基轉位法.（J。Am.Chem.Soc.82：2648，1960.醫藥工業（2）：15，1980）

（三）D-呋喃型阿拉伯糖駢〔1′，2′：4，5〕噁唑烷-2-硫酮與鹵代硝基嘧啶經縮合反應，還原反應，環合反應和脫巰基反應，最后得到阿糖腺苷.（U.S.P.3948883）反應方程式可表示

上述第一法得到α構型與β構型兩種產物，反應步驟長，收率低.第二法所用原料來源困難，成本較高，工藝復雜.第三法的優點是原料易得，而且反應產物有立體專一性。但是該方法的實施例要使用氫化鈉，要求苛刻的無水條件;所用DMF須預先處理;縮合產物處理繁復，耗用大量二氧六環;還原反應需特制的鋁汞齊，所以大規模工業化生產有一定困難.

本發明的目的，便是改進上述第三法反應無水條件苛刻，耗用昂貴的氫化鈉和大量二氧六環，縮合產物處理繁復的缺陷，使該方法適宜于工業化生產，并減少汞鹽的用量，使用本發明的方法，可以方便地、經濟地大量生產阿糖腺苷，也可以制備其它嘌呤核苷類化合物.

本發明以糖駢-噁唑烷-2-硫酮（Ⅰ）和鹵代硝基嘧啶（Ⅱ）為原料，經過縮合反應，鋁汞齊還原反應，制得糖駢-N-（氨基嘧啶基）-噁唑烷-2-硫酮（Ⅳ）.本發明可用反應方程式表示如下：

這里化合物Ⅰ分子式中的R表示一個單位的糖，可以是單糖，雙糖或多糖;可以是醛糖或酮糖.R表示單糖的時候，其碳原子數最好在2-12的范圍.

噁唑烷-2-硫酮通常稠合在糖C1′、C2′位.

例如，R可以是下列化合物中間的任意一種甘糖醛，羥乙醛，赤蘚糖，核糖，阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，山梨糖，甘露糖，半乳糖，二羥丙酮，赤蘚酮糖，木酮糖，核酮糖，乳糖，麥芽糖，麥芽三糖，甘露三糖。

當本發明產物用來制備阿糖腺苷時，Ⅰ最好具有下列分子式所表示的結構：

這里的R表示氫，乙酰基，苯甲酰基，四氫吡喃基或芐基;R′表示氫，乙酰基，苯甲酰基，四氫吡喃基，芐基或三苯甲基.

化合物Ⅰ可以很方便地制得。例如，可以通過硫氰酸與各種糖的加成反應而制得。

Ⅰ在縮合反應前，用汞鹽處理得到Ⅰ的汞衍生物，可以防止糖駢噁唑烷-2-硫酮的S-烴化副反應，提高所需的N-烴化反應物的得率.所用的汞鹽，可以是HgBr₂，HgCl₂，Hg（OAC）₂或其它類似的汞鹽。用HgBr₂可以得到較好的效果.汞鹽的用量，按Ⅰ與汞鹽的當量比基本是1∶1計算.

Ⅰ可以先用金屬醇鹽（例如乙醇、甲醇的鈉鹽或鉀鹽）在無水條件下，于適當的介質中（例如DMF，DMA或吡啶）制成Ⅰ的鈉鹽或鉀鹽，再加入汞鹽處理得到Ⅰ的汞衍生物.

在Ⅰ的汞衍生物中，汞原子與硫原子相結合，從而可以防止烴化反應發生在硫原子上，增加N-烴化反應物的產量，使縮合反應具有選擇性。

Ⅰ也可以用銀鹽處理，或先用金屬醇鹽處理后再加入銀鹽處理，得到Ⅰ的銀行生物，同樣可以防止烴化反應發生在硫原子上，增加N-烴化反應物的產量。所用的銀鹽，最好是硝酸銀。由于銀鹽的毒性遠較汞鹽的毒性小，所以能大大減少對環境的有害影響.

Ⅰ的汞衍生物或銀衍生物與鹵代硝基嘧啶Ⅱ進行縮合反應，得到N-烴化物Ⅲ。Ⅱ分子式中的X表示NHR′，NR′₂，F，Cl，OR′或SR′;y表示H，CH₃，F，Cl，NHR′₁NR′₂，OR′或SR′;Z表示Cl，Br或Ⅰ。上述的R′表示碳原子數不大于5的烷基或H。