[其他]6-(1-酰基-1-羥甲基)青霉烷酸衍生物的制備方法及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86102736
• 申請(qǐng)日: 1986-04-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86102736A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 勞倫斯·安德魯·里德三世
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 美國(guó)輝瑞有限公司
• 主分類號(hào): C07D499/00
• 分類號(hào): C07D499/00;A61K31/43
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

1、一種具有結(jié)構(gòu)式(I)化合物的制備方法，其中，

n為0，1或2；

X為OH或OCOR²，其中R²為氫或(C₁-C₄)烷基；

R為氫；為一個(gè)形成酯的基團(tuán)，該酯在生理?xiàng)l件下能水解；或?yàn)橐环N常用β-內(nèi)酰胺抗生素的酰氧基甲基或1-(酰氧基)乙基衍生物；以及

R¹為(C₁-C₇)烷基、(C₅-C₇)環(huán)烷基、(C₆-C₁₂)環(huán)烷基烷基、(C₆-C₁₂)烷基環(huán)烷基、金剛烷基、苯基、(C₇-C₁₂)苯烷基、(C₇-C₁₂)烷苯基、(C₇-C₁₂)苯氧基烷基、萘基、呋喃基(C₅-C₁₀)呋喃烷基、苯并呋喃基、苯并呋喃甲基、噻嗯基、(C₅-C₁₀)噻嗯基烷基、苯并噻嗯基、苯并噻嗯甲基、(C₅-C₈)-N-烷基吡咯基、N-苯基吡咯基、(C₁₁-C₁₂)-N-(苯烷基)吡咯基、(C₆-C₁₂)-N-烷基吡咯烷基、(C₉-C₁₂)-N-烷基吲哚基、(C₉-C₁₂)-N-烷基吲哚甲基、(C₉-C₁₂)-N-烷基異吲哚基、(C₉-C₁₂)-N-烷基異吲哚甲基、吲嗪基、吲嗪甲基、噁唑基、(C₄-C₉)噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噁唑甲基、異噁唑基、(C₄-C₉)異噁唑烷基、苯并異噁唑基、苯并異噁唑甲基、噻唑基、(C₄-C₉)噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并噻唑甲基、異噻唑基、(C₄-C₉)異噻唑烷基、苯并異噻唑基、苯并異噻唑甲基、(C₄-C₇)-N-烷基吡唑基、(C₅-C₁₁)-N-烷基吡唑烷基、(C₈-C₁₁)-N-烷基吲哚基、(C₈-C₁₁)-N-烷基吲唑甲基、(C₄-C₇)-N-烷基咪唑基、(C₅-C₁₁)-N-烷基咪唑烷基、(C₈-C₁₁)-N-烷基苯并咪唑基、(C₈-C₁₁)-N-烷基苯并咪唑甲基、吡啶基、(C₆-C₁₁)吡啶烷基、喹啉基、喹啉甲基、異喹啉基、異喹啉甲基、吡嗪基、(C₅-C₁₀)吡嗪烷基、喹噁啉基、喹噁啉甲基、嘧啶基、(C₅-C₁₀)-嘧啶烷基、喹唑啉基、喹唑啉甲基、噠嗪基、(C₅-C₁₀)噠嗪烷基、酞嗪基、酞嗪甲基、噌啉基或噌啉甲基；

或是在脂鏈、芳核或雜環(huán)的碳上被單位取代或雙位取代的一個(gè)上述基團(tuán)，取代基為氟、氯、溴、(C₁-C₄)烷基、苯基、羥基、(C₁-C₄)-烷氧基、苯氧基、芐氧基、(C₂-C₅)烷氧基碳酰氧基、(C₂-C₄)鏈烯氧基、甲酰氧基、(C₂-C₅)-鏈烷酰氧基、(C₂-C₅)烷氧基羰基、(C₁-C₄)-鏈烷磺酰胺基、氰基、氨基甲酰基、(C₂-C₅)-烷基氨基甲酰基、雙〔(C₁-C₄)烷基〕氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C₁-C₄)烷基氨基磺酰基或雙〔(C₁-C₄)烷基〕氨基磺酰基，或其中C¹⁰和R¹¹被單獨(dú)取代

R¹⁰為氫、(C₁-C₄)烷基、苯基或芐基，以及

R¹¹為氫、(C₁-C₄)烷基、苯基、芐基、甲酰基、(C₂-C₅)鏈烷酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、苯乙酰基或芳核的碳上被羥基或氨基取代了的苯乙酰基；或R¹⁰和R¹¹與它們所連接的氮一起被取代，則形成吡咯烷、哌啶、全氫化吖庚因、嗎啉、哌嗪、N-〔(C₁-C₄)烷基〕哌嗪或N-〔(C₂-C₅)鏈烷酰基〕哌嗪環(huán)；所述的雙取代基可以是同一種基或不同的基，但是四面體碳不能同時(shí)連接一個(gè)氮原子(或氧原子)與一個(gè)氟原子、氯原子、溴原子(或第二個(gè)氮原子，或第二個(gè)氧原子)，而且氮原子不得為季氮原子；

當(dāng)該化合物含有一羧酸基團(tuán)時(shí)，則它就是一種適合藥用的陽(yáng)離子鹽；

當(dāng)該化合物含有一堿性氮原子時(shí)，則它就是一種適合藥用的酸加成鹽；

它包括

(a)水解一種具下列結(jié)構(gòu)式的化合物其中X和R¹在此以前已經(jīng)確定，附帶的進(jìn)一步條件為：當(dāng)R¹含有伯胺或仲胺基等，該基團(tuán)用芐氧基羰基保護(hù)；生產(chǎn)具結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中R為氫或其陽(yáng)離子鹽；

(b)氫解任何一種芐氧基羰基保護(hù)基；

(c)當(dāng)R為氫或陽(yáng)離子鹽以外的基團(tuán)時(shí)，使結(jié)構(gòu)式(I)化合物與下列基團(tuán)發(fā)生酯化反應(yīng)：一個(gè)形成酯的基團(tuán)，該酯能在生理?xiàng)l件下水解；或一種常用的β-內(nèi)酰胺抗生素的酰氧基衍生物；以及

(d)如果需要，將一個(gè)已經(jīng)形成的化合物(其中R為氫)轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸或一種可藥用的陽(yáng)離子鹽，或?qū)⒁粋€(gè)已經(jīng)形成的化合物(含一堿性氨基)轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱玫乃峒映甥}。