[其他]2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86103229
• 申請(qǐng)日: 1986-05-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86103229A
• 公開(kāi)（公告）日: 1986-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 格哈特·弗蘭科威亞克;西格弗里德·戈德曼
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 拜爾公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D335/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D335/06
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

本發(fā)明涉及較少知道的2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的制法，它可用于制造多種活性藥物化合物。

已知3-氧代-1-（4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基）-1-丁烯-2-羧酸酯是通過(guò)Knoevenagel縮合反應(yīng)由4-氧代-2-芐基-4氫-硫色烯-8-羰醛和相應(yīng)的乙酰乙酸酯制得（見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)123，112），但由于這種醛的溶解性不好，而使該制法復(fù)雜，且收率很低。

已知1-苯基-2-硝基丁-1-烯-3-酮和它們的苯基取代衍生物可用硝基丙酮和相應(yīng)的席夫堿（偶氮甲堿）反應(yīng)而得（見(jiàn)A.Dornow，W.Sassenberg，Liebigs????Ann.Chem.602，14～23（1957））。

我們還知道乙酰乙酸酯與芳族偶氮甲堿，無(wú)論用酸催化劑，或是堿催化劑，均不能以一步法獲得所希望的芐基叉化合物。（見(jiàn)Chemical????Abstracts????79，126279;85，77，829）。

現(xiàn)已得知2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的分子式如下：

此處：R¹表示4個(gè)碳原子以下的線型或支化型烷基;

R²表示4個(gè)碳原子以下的線型或支化型烷基，它可被鹵素或7個(gè)碳原子以下的酰氧基任意取代。

它可用具有下列通式（Ⅱ）的席夫堿

此處：R³表示6個(gè)碳原子以下的線型或支化型烷基，

與以下通式（Ⅲ）的乙酰乙酸酯反應(yīng)制取，

此處：R¹和R²意義同前。

反應(yīng)最好在有機(jī)惰性稀釋劑與酰化劑存在下進(jìn)行。

意想不到的是按本發(fā)明法一步即可獲得最終產(chǎn)品（Ⅰ），從過(guò)去正式的文獻(xiàn)中，也未預(yù)料到芐基叉化合物可容易地獲得好收率，還未預(yù)料到偶氮甲堿可這樣容易地與很多的硫色烯基反應(yīng)。

本發(fā)明具有一步反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)簡(jiǎn)單易行，此外，產(chǎn)品易于加工和精制。

用本發(fā)明制得的化合物通常以分子式（Ⅰ）表示，在此分子式中R¹最好是4個(gè)碳原子以下的線型或支化型烷基;

R²最好是4個(gè)碳原子以下的線型或支化型烷基，或溴甲基、氯甲基、乙酰氧基甲基、苯酰氧基甲基。

如果用8-正-丁基亞氨基甲基-4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯和乙酰乙酸甲酯作為起始物質(zhì)，則反應(yīng)過(guò)程可用下式表示：

作為起始物的具有分子式（Ⅲ）的乙酰乙酸酯可用已知方法制取〔見(jiàn)D.Borrmarnn，Houben-Weyl的“Methoden????der????Organischen????Chemie”Ⅶ/4，230et????seq（1968），S.Gelin，P.Pollet，Synth.Commun.1980，805;和Tetrahedron????34，1453（1978）〕。

作為起始物的具有分子式（Ⅱ）的席夫堿是新型的，它們可在0～60℃，最好在室溫下用具有分子式（Ⅳ）的4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-羰醛

與具有分子式（Ⅴ）的胺起反應(yīng)而制得。

R³-NH₂（Ⅴ）

此處：R³意義同前。

反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如醇類(lèi)（甲醇、乙醇、丙醇），氯化烴類(lèi)（二氯甲烷、氯仿、四氯化碳）或芳烴類(lèi)（苯、甲苯、二甲苯）。最好使用二氯甲烷、氯仿做溶劑。如能加入象硫酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、分子篩等吸水物質(zhì)則更好。在過(guò)濾掉添加劑，除去溶劑或溶劑-水混合物之后，可結(jié)晶出席夫堿。

適于本發(fā)明使用的酰化劑是常規(guī)的酰化劑，最好是羧酸酐;例如乙酸酐、丙酸酐;或酰鹵：例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴。乙酸酐是特別好的酰化劑。

反應(yīng)可在有稀釋劑或無(wú)稀釋劑下進(jìn)行，合適的稀釋劑是常規(guī)的惰性溶劑，最好是芳烴，如苯、甲苯、二甲苯;羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸;氯化烴類(lèi)，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。反應(yīng)在0～200℃，最好在10～150℃溫度下進(jìn)行。

反應(yīng)在常壓下，也可在加壓下進(jìn)行，通常在常壓下進(jìn)行。

本發(fā)明中每一摩爾席夫堿（Ⅱ）使用0.1～10摩爾（最好1-5摩爾）乙酰乙酸酯（Ⅲ）和1～10摩爾（最好2～6摩爾）酰化劑。反應(yīng)最好使用超過(guò)6摩爾的過(guò)量的乙酸酐，此時(shí)乙酸酐既是溶劑，又是酰化劑。