[其他]喹啉衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86103688
• 申請日: 1986-06-03
• 公開（公告）號: CN86103688A
• 公開（公告）日: 1987-02-11
• 發明（設計）人: 埃迪特·伯倫伊·尼·波爾德曼;拉茨洛·瓦加;拉茨洛·帕洛斯;魯薩彼托茨;拉茨洛·拉達尼;彼得·托姆普;埃瓦·哈塔·尼·索爾斯;阿格尼·科瓦斯·尼·帕洛塔
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46;C07D407/12;C07D409/12;C07D401/12;A61K31/47;//;21518)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及新的喹啉衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物制劑。

本發明的一個方面是提供了通式（Ⅰ）

（式中，X代表氫、囟素或低級烷氧基;

n是整數1、2或3;

R¹代表氫、R²代表羥基-低級烷基或低級烷氧基-低級烷基或通式（Ⅳ）的基團，

式中，Z代表-O-，-S-，-NH-或-N（低級烷基）;虛線代表任意鍵;m是0或;或

R¹和R²同與它們連接的毗鄰氮原子一起形成一個5員或6員雜環基，該環可任意含有另外的氧、氮或硫雜原子，并且可以是任意取代的。）新的喹啉衍生物和其藥物學上可接受的酸加成鹽。

本發明新的化合物顯示出放射增敏作用，即使得低氧細胞對放射高度敏感。

先有技術已描述了具有上述活性領域的某些化合物，可分別參照下列化合物和出版物：式（Ⅴ）的3-甲氧基-1-（2-硝基-1-咪唑-1-基）-2-丙醇

[misonidazole;T.W.Wong，G.F.Withmore????and????S.Gulyas：Radiat.Res.75，541-555（1978）;J.E.Pederson????et????al.：Dr.J.Cancer????39，429-433（1979）];式（Ⅵ）的1-（2-羥乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑

[metronidazo;Adams????G.E.：Int.I.Radiat.Biol.Rolat.Stud.Phys.Chem.Med.（1979），35（2），151-606]和式（Ⅶ）的四甲基-二氮烯-二甲酰胺

[diamide;J.W.Harris，J.A.Power????and????C.I.Koch：Radiat????Res.64????270-280（1975）]。

從本說明書中比較試驗的結果可以看出，通式（Ⅰ）新的化合物大大優于上面已知的衍生物。

“低級”一詞是指具有1至7個，最好是1至4個碳原子的基團。“低級烷氧基”一詞是指具有1至7個，最好是1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基（例如，甲氧基，乙氧基，異丙氧基等）。“低級烷基”一詞是指具有1至7個，最好是1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基（例如：甲基，乙基，正丙基，異丁基等）。“囟素”一詞包括氟、氯、溴和碘原子。

Z最好代表氧。

如果R¹和R²同與它們連接的毗鄰氮原子一起形成一個5員或6員的雜環基，該雜環任意帶有另外的氧、硫或氮雜原子，并且可以是任意取代的，則該雜環基團最好能是取代的嗎啉代基、哌嗪子基（piperazino）、哌啶子基或吡咯烷子基（pyrrolidino group）。雜環可任意帶有一個或更多的相同的或不同的羥基，低級烷氧基，低級烷基，羥基-（低級烷基），低級烷氧基羰基和/或硝基取代基。

R¹和R²同與它們連接的毗鄰氮原子一起最好形成嗎啉代基、哌嗪子基（piperazino）、哌啶子基、4-（2-羥基-乙基）-哌嗪子基、4-羥基-哌啶子基或吡咯烷子基（pyrrolidino group）。

X最好代表氫。

通式（Ⅰ）化合物特別好的典型例子是N-（3-硝基-4-喹啉基）-嗎啉代基-甲脒以及其藥物學上可接受的酸加成鹽。

通式（Ⅰ）化合物的藥物學上可接受的酸加成鹽可以是用藥物學上可接受的無機酸（例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等）或有機酸（例如：水合乙醛酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸等）生成的鹽。

本發明的另一方面是提供了通式（Ⅰ）化合物（式中X，n，R和R如上所述）的制備方法，該方法包括用通式（Ⅱ）的喹啉衍生物。

（式中，X和n如上所述;Y代表離去基團）或其酸加成鹽與通式（Ⅲ）的胍衍生物

（式中R¹和R²如上所述）或其酸加成鹽反應，如果需要，可將由此所得通式（Ⅰ）的化合物轉化成其藥物學上可接受的酸加成鹽或使其鹽轉化成通式（Ⅰ）化合物的游離態。