[其他]四氫噻唑羧酸衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 86104085
• 申請日: 1986-06-18
• 公開（公告）號: CN86104085A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 佐爾坦·吉奧吉迪亞克;伊斯萬·科瓦斯;里茨佐·伯格納;吉薩·霍爾瓦思;特里茨亞·米爾;朱迪特·克魯斯普·尼·哈姆;弗倫克·普茨塔;馬里安·弗克特·厄·胡茨卡
• 申請（專利權）人: 白奧格爾藥物工廠
• 主分類號: C07D277/06
• 分類號: C07D277/06;C07D417/04;A61K31/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及到新的四氫噻唑羧酸衍生物，更具體地說，本發明涉及到有通式（Ⅰ）的新的四氫噻唑-4（s）羧酸衍生物以及它們的鹽。

式中R¹代表一個任意取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、或茚滿基（indanyl）或者一個被羥基、羧基或鹵素苯氧基（fenoxy）任意取代的1-4個碳的烷基或2-4個碳的鏈烯基;

R²代表氫、一個堿金屬或一個堿土金屬原子或者一個任意取代的1-4個碳原子的烷基或芳基，

R³代表氫或一個任意取代的1-4個碳的烷基或酰基或芳基。

當R¹是含有一個雜原子的五元環時，那么，這個化合物用通式（Ⅱ）來表示。

式中X代表氧、硫或氮和

Z代表氫、鹵素或者一個任意取代的1-4個碳原子的烷基或1-4個碳原子的烷氧基或一個硝基、巰基、氨基、羥基、羧基或酰基。

當R¹是含一個稠環系的基團時，這個化合物用通式（Ⅲ）來表示，

或用（Ⅳ）來表示，

式中Y代表氫、鹵素、一個1-4個碳原子的烷基或羥基任意取代的酰基;或一個巰基、硝基、羧基、羥基或酰氧基;

X的含義如上規定，也可以代表碳和n是1，2或3。

當R¹是由六個碳原子組成的環時，這化合物用通式（Ⅴ）來表示，

式中R²、R³、Y和n的含義如上面規定。

當R¹是指含一個氮原子的六元環時，這個環可由它的C₂，C₃或C₄位置與5，5-二甲基四氫噻唑-4（S）-羧酸連結，如通式（Ⅴa）所表示的，

式中R²、R³、Y和n是按上面規定的。

本發明提供了通式（Ⅰ）的新化合物和它的鹽的制備方法。

本發明的方法是用于制備四氫噻唑-4（S）-羧酸衍生物，這種衍生物可用來治療或預防先天的或者實驗起因的肝損傷。在四氫噻唑-4-羧酸當中，一些生物活性物質已經敘述過，這些化合物的某些被稱為肝保護劑。

在法國專利說明書923，562中，報告了一種新的四氫噻唑-4-羧酸，它具有肝保護、肝恢復（肝再生）、抗壞死和嗜蛋白（proteinotropic）作用。

根據德國的專利說明書211629，四氫噻唑-4-羧酸衍生物是用四氫噻唑-4-羧酸與酸酐反應來制備或用半胱氨酸氫氯化物與丙酮酸（生成2-甲基四氫噻唑-2，4-二羧酸）或與3-甲酰苯氧乙酸〔生成2-（2-苯氧乙酰基）-四氫噻唑-4-羧酸〕或與其他有機酸反應來制備。這些化合物顯示了肝保護作用。

在德國專利說明書2446100中報告的3-（4-氯苯氧基-異丁酰基）-5，5-二甲基四氫噻唑-4-羧酸顯示了抗高血脂的作用。

在德國專利說明書2614798中，敘述了2-甲氨基-5-（5-硝基-2-呋喃亞甲基）-四氫噻唑-4-酮和2-亞氨基-3-甲基-5-（5-硝基-呋喃亞甲基）-四氫噻唑-4-酮化合物，這些化合物在造紙工業中顯示了一個配合應用上的協同作用并能防止操作過程中粘液的形成。

在比利時專利說明書751，482中敘述了四氫噻唑-2，4-二羧酸和它的衍生物，該物質具有肝保護、肝恢復（再生）和解毒作用。四氫噻唑-2，4-二羧酸是在三乙胺存在下由半胱氨酸和醋酸鈉制備的。

F·Asinger和他的同事報告了5，5-二甲基-四氫噻唑-4（R·S）-羧酸和它們的衍生物〔化學雜誌（Monatshefte????für????chemie）114，47（1983）〕。按照這篇論文，D，L-青霉胺鹽酸鹽與不同的醛或酮縮合得到希望的化合物，該化合物鹽酸鹽或游離堿形式是含二個手性中心的外消旋體。這樣制備的化合物的生物活性沒有研究，縮合的機理是這個研究的目的。

青霉胺是含幾個官能團的氨基酸，它的特征反應是與含有一個羰基的化合物縮合，接著成環，反應的結果形成5，5-二甲基四氫噻唑-4-羧酸，該化合物被各種不同的基團在2-位上取代。通過進一步的化學轉變可從這樣制得的羧酸中得到酯類、酰胺類、S-以及N-衍生物。