[其他]取代的雄-1，4-二烯-3，17-二酮類化合物的制法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86104664
• 申請日: 1986-07-08
• 公開（公告）號: CN86104664B
• 公開（公告）日: 1988-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 弗朗科·布塞蒂;納塔爾·巴布吉安;保洛·洛姆巴迪;恩里科·迪·薩利
• 申請（專利權(quán)）人: 法米塔利亞·卡洛·埃巴公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/565
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發(fā)明是關(guān)于新的6-亞烷基雄-1，4-二烯-3，17-二酮類化合物的制法，一些基礎(chǔ)性漿料和臨床資料表明，雄激素的芳構(gòu)化代謝物，即雌激素是與病原細(xì)胞的變化有關(guān)的激素，伴隨這種變化的是某些與激素有關(guān)的癌如乳癌、子宮癌和卵巢癌的生長。

雌激素還與良性前列腺肥大癥有關(guān)。

內(nèi)生雌激素最終是由作為中間體的雄烯二酮或睪酮形成的。該反應(yīng)的關(guān)鍵是甾環(huán)A的芳構(gòu)化，它是由芳構(gòu)化酶（aromatase）完成的。由于芳構(gòu)化是一種獨(dú)特反應(yīng)，也是生物合成雌激素的一連串步驟中的最后一步，所以有人設(shè)想，利用能與芳構(gòu)化步驟發(fā)生相互作用的化合物對芳構(gòu)化酶進(jìn)行有效的抑制，也許可以控制循環(huán)雌激素的量，依賴雌激素的生殖過程以及與雌激素有關(guān)的腫瘤。

報道過的具有抑制芳構(gòu)化酶作用的一些已知甾類物質(zhì)的例子有：△¹-睪內(nèi)酯（△¹-testololactone）（美國專利2，744，120）、4-羥基雄-4-烯-3，17-二酮及其酯（例如，見美國專利4，235，893）、10-1，2-丙二烯基）雄-4-烯-3，17-二酮（美國專利4，289，762）、10-（2-丙基）-雄-4-烯-3，17-二酮〔J.Am.Chem.Soc.，103，3221（1981）及美國專利4，322，416〕、19-硫代雄烯衍生物（歐洲專利申請100566）、雄-4，6-二烯-3，17-二酮、雄-1，4，6-三烯-3，17-二酮〔英國專利申請2，100，601A〕和雄-1，4-二烯-3，7-二酮〔CancerRes.（Supp1.）42，3227（1982）〕。

本發(fā)明的新化合物除具有有效的體外抑制芳構(gòu)化酶的作用外，還有優(yōu)良的體內(nèi)效果，這是由于和已有技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明化合物具有較高的代謝穩(wěn)定性的緣故。

本發(fā)明提供具有如下通式（Ⅰ）的化合物：

（Ⅰ）

式中R和R₂各自獨(dú)立地代表氫或C₁-C₆烷基，R₁代表氫、鹵素或C₁-C₆烷基。

上面代表本發(fā)明化合物的通式包括了R₂為C₁-C₆烷基的式（Ⅰ）化合物的所有可能異構(gòu)體，特別是Z和E異構(gòu)體，它可以單一或混合形式存在。在本說明書中的各結(jié)構(gòu)式中，虛線（……）表示這些取代基形成α構(gòu)型，即它們處于環(huán)平面之下，而粗實(shí)線（）表示這些取代基形成β構(gòu)型，即它們處于環(huán)平面之上;波紋線（～～）表示有關(guān)基團(tuán)既可以形成α構(gòu)型，也可以形成β構(gòu)型。

C₁-C₆烷基以C₁-C₆烷基較好，具體有甲基、乙基、丙基或叔丁基，最好是甲基或乙基。從這些例子來看，很清楚，烷基基團(tuán)既可以是支鏈的，也可以是直鏈的。

鹵原子的例子有：氯原子、氟原子、溴原子、氯或氟原子較好，氟原子更好。

本發(fā)明較好的化合物是這樣一些式（Ⅰ）化合物，其中：

R為氫或C₁-C₄烷基;

R₁為氫、氟、氯或C₁-C₄烷基;

R₂為氫或C₁-C₄烷基。

本發(fā)明更好的化合物是這樣一些式（Ⅰ）化合物，其中：

R為氫、甲基或乙基;

R₁為氫、氟或氯;

R₂為氫。

本發(fā)明一些具體化合物的例子有：

6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

1-甲基-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

1-乙基-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-甲基-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-乙基-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-氟-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

4-氯-6-亞甲基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;

6-亞乙基雄-1，4-二烯-3，17-二酮;