[其他]延長生長促進激素的釋放

在審

• 申請號: 86105023
• 申請日: 1986-08-12
• 公開（公告）號: CN86105023A
• 公開（公告）日: 1988-02-24
• 發明（設計）人: 杰羅姆·L·馬丁;約翰·F·克雷默
• 申請（專利權）人: 國際礦物和化學公司
• 主分類號: A61K37/36
• 分類號: A61K37/36;A61K37/43
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

大量與動物服用生長激素相關的問題是所需要處理的次數問題，因而造成所需付出的勞動成本不斷增長的結果。另外，供人類食用的動物，特別是如牛和羊等反類動物，都是在進行催膘飼養之前，在相當長的時間內是放牧飼養的。因此，導致通過注射服用激素顯現其有可行性，從經濟觀點上來看也是不實際的。

在美國專利第4，333，919號中公開過一已知受控釋放配方。該配方包含把生長激素與從基本上不含聚合反應催化劑的乳酸羥基乙酸衍生的共聚物混合。在此參考資料中公開的生長促進激素的實例包括聚酯如莫能菌素（monensin）、鹽霉素（salinomycin）、拉沙里菌素（lasalocid）及相關的化合物。這些生長促進劑通過改變在動物的瘤胃中的食物的崩潰而起作用。因此，這些藥劑須投置于動物的瘤胃或蜂窩瘤胃方為有效。證實這些生長促進藥劑在促進生長方面是有效的，同時，往往需要給反動物服用具生理活性肽組合物，例如可進一步促進動物生長的激素。

遺憾的是，從來未知這些生長促進激素是屬于導入動物的腸道內的受控釋放配方或傳送系統。因此，有要求提供給反類動物或其他動物用，能延長生長促進激素的釋放的生長促進配方的需要是存在的。

本發明涉及供給動物用的延長生長激素的釋放的生長促進配方。更具體說涉及關于生長促進配方，包含把油賦形劑與生長促進激素的過渡金屬混合。生長激素的金屬絡合物較其以自由形式的生長激素本身的溶解度為低，因而在注射到動物體內就會有較慢的釋放速度。

本發明提供的生長促進配方包含電賦形劑和有效量的生長促進激素的金屬絡合物。這配方容許在服用所述配方后可以在延長期內向動物傳送有效劑量的生長促進劑。本發明的配方包含各種生長促進激素的過渡金屬絡合物。適宜的生長促進激素包括具生理活性多肽組合物，例如人類、牛類、馬類、羊類、鳥類和豬類的生長促進激素。

本發明中所用的生長激素可用各種動物的腦下重體腺通過用提取法而后用濃縮技術而獲取。用再生DNA方法生產的生長激素也是適宜的。已知有適宜于本發明的各種激素的氨基酸順序。例如在“化學技術百科全書”第三版、第十二集、第549-552頁，Kirk、Othmer出版社，C.H.Li敘述的論文中的人類生長促進激素的氨基酸順序。在“核酸研究”第10期7197頁（1982）R.P.Woyc-hik敘述的論文中的牛類生長激素的氨基酸順序。在“生物化學和生物物理學公報”156期493-508頁（1973）C.H劉等人敘述的論文中的羊類的生長激素的氨基酸順序。在“脫氧核糖核酸（DNA）”第2期37.45頁（1983）P.H.Seeburg等人敘述的論文中的豬類的生長激素的氨基酸順序。上述敘述氨基酸順序的參考資料以它們的整體內容結合到本發明而作為參考資料。除上述外，可通過從氧基酸的氨基末端刪去直至12個氨基酸殘基也可制造已改進生長激素的過渡金屬絡合物。

各種過渡金屬均可與生長促進激素進行絡合反應。這種金屬包括有鋅、銅、錳、鈷、鐵及其同類，以鋅為最好。這些金屬絡合化通常是通過將生長促進激素和所述金屬的水溶性形式在水溶液中進行混合而形成。該水溶性化合物包括有該金屬的醋酸鹽、硫酸鹽、溴化物、甲酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、氯化物及其同類。一般說來，依賴于具體的生長促進激素而定，但每摩爾生長激素至少須有1摩爾、最好2摩爾或更多摩爾的過渡金屬可供與該激素進行絡合化反應。

生長促進激素的金屬絡合物是分散在增稠的油賦形劑中。如本專業的熟練技術人員所了解的，所述的油賦形劑必須是生物可容性。該油賦形劑提供傳送金屬激素絡合物的載體同時動物服用后可抑制住由動物的體液中可能獲取的各種絡合物。能提供給本發明載體的油類有礦物油及包括下列但不為其所限定的諸如：花生油、芝麻籽油及黃豆油等植物油。由于生長激素的金屬絡合物通常為固體，因此須有充分數量的油以便把配方注射或通過如植入動物體內。通常油的量是由約90%至約99%該增稠油賦形劑的重量。而且以包含從約95%至約98%總配方的重量為最好。

除了油之外，亦可加入各種已知輔助劑或者賦形劑以便進一步延長絡合著金屬的生長激素的釋放率。這種輔助劑包括蜂蠟、單硬酯酸鋁、巴西扇棕、石蠟及其同類。這些附加物的數量，通常以總配方重量的約1%至約10%。上述輔助劑的存在以總配方的重量剃以約2%至約5%最好。特別好的增稠油賦形劑包括花生油和單硬酯酸鋁的混合物和黃豆油和蜂蠟的混合物。