[其他]二-叔-丁基酚類化合物

無效

• 申請號: 86105036
• 申請日: 1986-08-08
• 公開（公告）號: CN86105036A
• 公開（公告）日: 1987-02-04
• 發明（設計）人: 吉爾·安·帕內特塔
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D277/14
• 分類號: C07D277/14;C07D327/04;A61K31/41
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及一類新的二-叔丁基苯基化合物，該類化合物可用于治療炎癥，并可改善由于局部缺血而引起的細胞損傷。

已知哺乳動物可患各種疾病，炎癥則是其一，它伴隨有腫脹、觸疼、可動性降低、疼痛及發燒，人和動物均是如此。雖然許多抗炎藥物用于治療如風濕性關節炎、風濕性脊椎炎、骨關節炎、變性的關節疾病等是有效的，但是，許多該類抗炎藥物有很多付作用，例如有的對胃有刺激等。

對于風濕性疾病和關節炎疾病的病原學和發病機理目前仍不十分清楚。與此同時，需要有更加安全、更符合標準的藥物，該類藥物應能使炎癥的過程減慢并使炎癥減輕。例如，在風濕性關節炎的治療中，重要的是有能夠減少或延緩喪失活動能力的、能減輕炎癥的抗炎藥物。

本發明涉及某些二-叔-丁基酚衍生物，該類衍生物可用作抗炎藥物，并可用于減慢關節炎的發展。本發明方法及其配方中應用的化合物之一為5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕亞甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮，它是Teuber等人介紹的〔利比希化學紀事（Liebigs????Ann.Chem.）757（1978）〕，它是制備肽類順磁標記化合物的中間體。對于該中間體化合物，其生物學上的效用并未公開。Isomura等人報道，某些3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基-取代吡咯衍生物是一類抗炎藥物〔化學與藥物學通報（Chem.Pharm.Bull.），32（1），152（1984）〕。

Hidaka等人介紹了α-（3，5-二-叔-丁基-4-羥基亞芐基）-r-丁內酯的抗炎活性〔日本藥理學雜誌（Japan.J.Pha-rmacol.）36，77（1984）

美國專利NO.4，464，382提出某些繞丹寧衍生物為醛糖還原酶的抑制劑。然而，權利要求的化合物在其繞丹寧環的氮原子上全都需要乙酸取代基。

根據本發明已經發現，式Ⅰ化合物二-叔-丁基酚及其醫藥上可以接受的鹽類可用作抗炎藥物，例如，用于關節炎，

其中Q是O或NR，R為氫或C₁-C₄烷基;R₁和R₂各為氫，或一起形成一個鍵;R₃和R₄各為氫，或者一起為S＝。

另一方面，本發明還提供了含有如上面所定義的式Ⅰ化合物或其醫藥上可以接受的鹽作為有效成分，并伴有一種或諸種醫藥上可接受的載體或賦形劑的藥用配方。

除了式Ⅰ中的R₁和R₂一起代表一個鍵，Q為NH，R₃和R₄一起代表S＝的化合物外，其余式Ⅰ化合物及其醫藥上可以接受的鹽類均是新的，這也是本發明的一個方面。

此外，式Ⅲ化合物及其醫藥上可以接受的鹽類也宜用于運轉哺乳動物由于局部缺血所引起的細胞損傷，尤其是可用于中風所致的腦損傷，式Ⅲ化合物的結構式為：

其中R是氫或C₁-C₄烷基。

式Ⅰ化合物包括：5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕亞甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（下文稱作化合物Ⅱa）、5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕亞甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱb）、5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱc）、5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱd）和5-｛〔3，5-雙（1，1-二甲基乙基）-4-羥基苯基〕亞甲基｝-3-甲基-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱe）。式Ⅰ化合物包括Ⅱb、Ⅱc和Ⅱd。其中的R₁和R₂一起形成一個鍵的化合物（Ⅱa、Ⅱb和Ⅱe是優先選用的化合物，Ⅱe是最優選的。

其他化合物命名相似。其中Q為氧，R₃和R₄為＝S的式Ⅰ化合物稱為2-硫代-1，3-氧硫雜茂烷-5-酮，而相應的脫硫酮衍生物（R₃和R₄各為氫）則是1，3-氧硫雜茂烷-5-酮。該噻唑烷酮類（Q是NR）是優先選用的化合物，尤其是其中R是氫或甲基的化合物。

術語“C₁-C₄烷基”指的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基和叔-丁基。