[其他]茶醚

無效

• 申請號: 86105400
• 申請日: 1986-07-30
• 公開（公告）號: CN86105400A
• 公開（公告）日: 1987-03-11
• 發明（設計）人: 布賴恩·羅伊·霍洛韋;拉爾夫·豪巴爾比爾·辛格·拉奧;唐納德·斯特里布林
• 申請（專利權）人: 帝國化學工業公司
• 主分類號: C07C93/06
• 分類號: C07C93/06;C07C101/30;A61K31/135
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,魏金璽

本發明是關于新的苯醚，特別是含有（2-羥基-3-苯氧基丙基）氨基的醚。這類醚能對溫血動物有刺激生熱作用，并能用于醫治肥胖病及有關疾病（如糖脲病引起的肥胖病）。本發明也提供了用于溫血動物的苯醚給藥的藥物配方以及制備新的苯醚的方法。

在歐洲專利申請公開號140243中描述了一系列聲稱有治療肥胖病價值的苯氧基乙酸衍生物。我們意外地發現（這是本專利的基礎）下文所定義的式Ⅰ的新醚不同于本技術領域中在烯烴鏈和苯氧基乙酸部分之間插有氧鏈的化合物，在使用只會引起很輕的心臟興奮作用的劑量時，它具有有效的生熱性質。眾所周知，生熱效應的選擇性對于治療如肥胖病及有關疾病所用藥物是一個重要的條件。

本發明提供一種式Ⅰ的苯氧基乙酸衍生物或它們的可專作藥用的鹽〔在下文中與其它一些化學式一起用羅馬數字標出了。式中R¹是氫或氟;R²和R³可以各選自氫和1～3個碳原子的烷基;Z是羥甲基或式-COR⁴的基團，R⁴是羥基，1～6個碳原子的烷氧基或氨基。

下文將討論的式Ⅰ的化合物含有一個或二個不對稱碳原子，并能以光活性對映體或非光活性外消旋的形式存在。本發明包括對映體，外消旋體;當有兩個不對稱碳原子時還包括非對映異構體。這些物質對溫血動物都有生熱性質。在化學技術領域中都已熟知如何制備單個的對映體（例如拆分外消旋體或立體有擇合成的方法）及如何測定生熱性質（如用下文介紹的標準試驗法）。

-OCH₂Z基團一般是在氧乙基氨基側鏈的間位或對位，而且對位更為優先。

R¹最好是氫，

R²或R³各自為氫、甲基、乙基或丙基，通常最好是氫或甲基。

當R⁴是1～6個碳原子的烷氧基時，R⁴可以是甲氧基、乙氧基、丁氧基或叔丁氧基。

Z最好是式-COR⁴的基團。

R⁴最好是羥基、氨基、甲氧基或叔丁氧基。

式Ⅰ的有代表性的化合物列在隨后的實例中，其中例1所描述的化合物特別重要，同時提供這種化合物與酸形成的，可用作藥的鹽這是本發明的另一特征。

本發明的最好的一類化合物包括這些Ⅰ式的化合物及其可用作藥的鹽;即式中R¹是氫，R²是氫或甲基，R³是氫，Z是式-COR⁵的基團，其中R⁵是羥基、1～4個碳原子的烷氧基（如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基）或是氨基，而-OCH₂Z和-OCH₂CR²R³NH-基是對位關系。

式Ⅰ的化合物是堿性化合物，可以分離開，以游離堿的形式使用或用其與酸形成的可用作藥的鹽。另外，R⁴（或R⁵）是羥基的式Ⅰ的化合物是兩性化合物，這種化合物可以分離開，并以兩性離子的形式使用或作為可用作藥的與酸形成的鹽使用，或者用其與堿形成的鹽，堿提供的陽離子需是可作藥用的。

可用作藥的與酸形成鹽的具體實例包括：與無機酸形成的鹽，如氫鹵酸鹽（特別是鹽酸鹽或溴氫酸鹽）硫酸鹽和磷酸鹽;與有機酸形成的鹽，如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽以及由酸性聚合樹脂如磺化的聚苯乙烯游離酸生成的鹽。

與提供可作藥用陽離子的堿形成鹽的具體實例包括：堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣和鎂鹽以及銨鹽和與適當的有機堿如三乙醇胺所成的鹽。

式Ⅰ的新化合物可用有機化學中已熟知的制備結構類似的化合物的方法制備，例如英國1455116號專利說明書中所提出的那種方法。作為本發明的一種特征，本發明提供一些方法，并通過下述的步驟予以說明。其中R¹，R²，R³，R⁴和Z的意義如前所述。（a）式Ⅱ的酚衍生物與式為X·CH₂Z的烷基化試劑反應，其中X是適宜的離去基團，例如氯、溴、碘、甲基磺酰氧基或對甲苯基磺酰氧基。