[其他]帶有次苯基的斯伯格埃林類化合物的生產方法

無效

• 申請號: 86105401
• 申請日: 1986-08-26
• 公開（公告）號: CN86105401A
• 公開（公告）日: 1987-04-29
• 發明（設計）人: 梅澤浜夫;竹內富雄;守口誠;梅田芳久;中村輝也;藤井昭男
• 申請（專利權）人: 微生物化學研究會
• 主分類號: C07C129/12
• 分類號: C07C129/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,周中琦

本發明敘述了新型帶有次苯基的斯伯格埃林類化合物（Spergualin-related????Compounds）及其鹽的生產方法。使用該方法可大規模地生產斯伯格埃林類化合物。

斯伯格埃林是本發明人從能產生斯伯格埃林的芽胞菌屬細菌培養濾液中分離出的一種化合物，其結構式如下：

斯伯格埃林具有抑制革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌生長的作用。在對小白鼠白血病L-1210，小白鼠白血病EL-4，Ehrlich癌和肉瘤180（S-180）的治療試驗中表明，它還具有明顯的治療和延長生命的作用，并且它是一種很有潛力的抗腫瘤試劑（日本專利公開48957/1982）。據報道，斯伯格埃林化合物也可由合成方法獲得[抗菌素雜志，34，1625（1981）]。

分子內帶有半縮醛的斯伯格埃林在水溶液中是不穩定的。因此人們做了大量研究，以便得到在水溶液中穩定且顯示高活性的斯伯格埃林化合物。業已發現，由式Ⅲ表達的帶有次苯基的斯伯格埃林化合物即在水溶液中穩定，活性又高（日本專利申請038615/1984）。

其中R₁是氫原子或低級羥烷基;n是3至5的整數。

這些帶有次苯基的斯伯格埃林類化合物一般由具有通式Ⅳ的1，5-二位被保護的1，5，10-三氮癸烷合成制得。

其中X₁和X₂表示氨基保護基，可以相同或不同。

但是式Ⅳ化合物不適于工業生產，這是因為它們的合成需要幾個氨基保護基，并涉及了幾個反應步驟。

如果用一種簡單的方法選擇酰化式Ⅲ中在亞精胺（1，5，10-三氮癸烷）N¹⁰位上的伯胺，則可以大批地生產由式Ⅲ表示的帶有次苯基的斯伯格埃林類化合物。

本發明的目的是提供一種適于對所述的斯伯格埃林類化合物進行大生成的方法。

本發明敘述了由式Ⅰ表示的帶有次苯基的斯伯格埃林類化合物或其鹽的生產方法;

其中R是氫原子，低級羥烷基或低級烷氧基;n是3～5的整數。該方法包括將下式化合物或其鹽還原：

其中R和n的定義同上。

采用任何已知反應，將式Ⅱ的腈化合物中的-CN還原成-CH₂NH₂，同時不影響式Ⅱ中的酰胺，可以合成出通式Ⅰ的斯伯格埃林類化合物。較好的方法包括使用阮內鎳催化劑的催化還原，以及用硼氫化鈉在過渡金屬鹽（如氯化鈷或氯化鎳）存在下進行還原[《四面體》，52，4555（1969）]

如果通式Ⅰ中的R不是氫原子，而是一個取代基，則該化合物的空間構型可任意為S-，R-和SR-型。式Ⅰ化合物的典型例子以及結構名稱列于表Ⅰ中。

表1

化合物號????n????R????名稱

1????3????H????10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]甘

氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

2????5????H????10-｛N-[6-（4-胍基苯基）己酰基]甘

氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

3 3 CH₂OH 10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-

L-絲氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

4 5 CH₂OH 10-｛N-[6-（4-胍基苯基）己酰基]-

L-絲氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

5 3 OCH₃10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-

α-甲氧基甘氨酰｝-1，5，10-三氮癸烷

式Ⅰ化合物可與酸形成鹽，形成鹽的酸可以是無機或有機酸。對所用的酸沒有特別的限定，但是從容易處理的角度看，鹽酸較好。

典型式Ⅰ化合物的鹽酸鹽的IR吸收光譜（用KBr片測定），質子NMR譜（用TMS為參照物在d-MeOH中測定）和旋光率示于表2中。

表2

式Ⅱ化合物的原料是新的，可由下述任一方法合成。一種方法是將式Ⅴ化合物或其反應衍生物與式Ⅵ的N-2-氰基乙基-1，4-丁二胺縮合：

其中R和n的定義同式Ⅰ。