[其他]叔羥烷基黃質的制備方法和含叔羥烷基黃質的藥物及其應用

無效

• 申請號: 86105835
• 申請日: 1986-07-18
• 公開（公告）號: CN86105835A
• 公開（公告）日: 1987-01-14
• 發明（設計）人: 尤爾里克·吉伯特;伊斯馬漢·奧克亞茨·巴克洛蒂;沃納·索爾瓦特
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;//;23900;23500)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 徐汝巽,段成恩

本發明所涉及至少在1-或7-位上有一個叔羥烷基的新黃質衍生物、其制備方法及其作為有效藥物特別適用于對外周血液流通和大腦血液流通障礙的治療。

起促進血液流通作用的1-氧代烷基-3，7-二烷基和7-氧代烷基-1，3-二烷基黃質或者具有仲醇官能的1-羥烷基-3，7-二烷基黃質及7-羥代烷基-1，3-二烷基黃質已為人們所知。在這類物質中，血管治療藥己酮可可豆堿、3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-黃質，無論對藥物治療外周血液流通障礙，還是對藥物治療大腦血液流通障礙，都具有值得注意的治療學意義。作為新一代的血管活化藥（瑞士醫學周刊（Schweiz.med.Wschr.）111（1981），第637-640頁）現今在許多國家，譬如在用作治療外周動脈閉塞性疾病的藥物方面占據一定的地位，而在某些國家里，也在治療大腦血液流通方面取得重大成效。

這種制劑在臨床上開創的良好療效卻面臨著這樣的不足之處，即不論有效物質本身還是它的酯，同樣還有具藥理學活性的代謝產物1-（5-羥己基）-3，7-二甲基黃質，在用于動物和人的時候，都迅速而完全地發生生物轉化，這種生物轉化幾乎僅由于氧代或羥己基側鏈的酶氧化而進行的，并與一種明顯的“肝直接排除”效應相關聯。這就是說，首先在口服的時候，相當大部分已服的劑量由胃-腸道吸收并經門靜脈系統輸送到肝藏這一最重要的異物過濾器官之后，已在肝藏直接排除的過程中被藥物分解酶所代謝，以致即使完全吸收，也只有一部分藥物以未變化的形式達到血液大循環系統。由于這種“直接排除”效應也稱為循環前消除，而降低了未變化有效物質的藥效。顯然，“直接排除”效應的真正不利之處，并非完全歸咎于口服劑量在進入系統循環的途中被減少，而要歸咎于該過程通常具有一種很大的個體間變異性和個體內變異性（瑞士醫學周刊110（1980）第354-362頁），這種變異性給確定藥物有效劑量方案帶來困難，并因此而妨礙療效。

這種令人不滿意的的實際情況奠定了臨床醫生們的可令人理解的愿望，并促使人們在醫藥方面進行研究，努力尋找新的黃質化合物，它們在具有類似的藥理作用或盡可能更強的藥理作用的情況下，以及同樣卓越的有效性情況下，具有一種明顯的較大代謝穩定性，從而具有極小的或者完全可以忽略不計的“直接排除”效應，從而顯著改善與上述劑量問題相關的治療可靠性。這種產品將在外周血液和大腦血液流通障礙的藥物治療上代表一直正的進步，這類血液流通障礙在工業化國家里是引起疾病和死亡的最常見的原因之一。

現已意外地發現，迄今為止未曾研究過的仲羥烷基，在帶有羥基的碳原子上所發生的烷基分支化，不受該仲羥烷基的位置約束，不管是黃質骨架的1-位和/或7-位，生成各種化合物，它們的羥烷基側鏈（現在的叔醇結構）對肝藏中多功能的微粒體氧化酶具有穩定性，而且同時也滿足上述的其它治療需要。

因此，本發明涉及一般通式Ⅰ

所代表的叔羥烷基黃質，其中R⁴和R³基團中至少有一個是由式

所代表的、具有叔醇官能基的分支羥烷基，式中R⁴是一個具有1至3個碳原子的烷基，n為2至5的整數;其它是

R¹或R³代表一個氫原子或者一個具有至多6個碳原子的脂肪烴基團R⁵，其碳鏈可間以至多2個氧原子，或者可為一個氧代基或至多2個羥基所取代，同時

R²為一個具有1至4個碳原子的烷基。

在此情況下，比較好的是由式Ⅰ所代表的化合物，其中R²代表甲基或乙基。同樣比較好的是由式Ⅰ所代表的那些化合物，其中R¹或R³基之一只有一個為上面已定義過的叔羥烷基。更好的是這樣的化合物，其中R代表一個甲基，n為3至5的整數，以使叔羥烷基Ⅰa或者是[（ω-1）-羥基-（ω-1）-甲基]-戊基，-己基或者是-庚基，特別是其中R²為甲基或乙基的化合物。此外，必須特別著重提出的，是式Ⅰ所代表的那些化合物，其中R¹為叔羥烷基、R³為烷基、羥烷基或者烷氧基烷基（各含1至4個碳原子），如7-乙氧甲基-1-（5-羥基-5-甲基己基）-3-甲基黃質。