[其他]頭孢菌素核衍生物的制備方法及其在藥物方面的應用

無效

• 申請號: 86105905
• 申請日: 1986-08-09
• 公開（公告）號: CN86105905A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 讓·喬治·托伊舒;阿蘭·邦納;約瑟夫·阿斯佐迪
• 申請（專利權）人: 魯索-艾克勒夫公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/54;//;27900;20500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

1、制備具有通式(Ⅰ)的產品方法

式中：R代表基，其中Ra代表一個有機基，R也可代表基，其中R_i和R_j可以是相同的也可以是不相同的，它們代表一個氫原子，一個脂芳族或芳族烴基，或一個雜環基，R_i和R_j同氮原子依附在一起形成一個被取代的雜環基，或Rb-NH-基，其中Rb代表一個碳環芳基或被取代的雜環基，R_1A代表：

式中：R¹_A和R¹_B可以是相同的，也可以是不相同的，它們或者代表一個氫原子，或者代表一個含有1～4個碳原子的烷基，Z_A代表一個單鍵，一個可能氧化了的硫原子，或者一個氧原子，R_3A代表一個碳環或一個可能被取代的雜環芳基，或一個可能被取代的季銨基，或一個乙酰基，銨基甲酰基，氫氧羰基，烷基或一個含有1～4個碳原子的鹵烷基，腈基或疊氮基。

R₄代表一個氫原子或一個甲氧基，A代表一個氫原子，一個當量的堿金屬或堿土金屬，鎂，銨或一有機銨基堿，或者A代表一個酯基團，或CO₂A代表一個CO^-₂基團。n₂代表0，1或者2的一個整數以及同無機或有機酸組成的產品鹽，其特征在于使用通式Ⅶ制備產品：

式中：R₄和A的定義已在前面提出過，R_A代表有或沒有單價或二價保護劑保護的一個氨基，或代表R基，R的定義已在前面提過，Ⅶ的產品使用鹵化劑，或硫化劑進行處理，然后再用三苯基膦或通式為P(OALK)₃的試劑對它進行處理，(其中ALK表示具有從1～4個碳原子烷基)，獲得通式ⅧA的產品：

式中：R_A，R₄和A均已在前面提到過，X^-代表陰離子殘基；或者獲得通式Ⅷ′A的產品：

式中R_A，R₄和ALK的定義已在前面提到過。如果需要的話，可以先使用強堿，然后再使用通式hal-R″₄的烷鹵化物對具有通式ⅧA或通式Ⅷ′A的產品進行處理，(其中，hal代表鹵原子，R″₄具有除氫原子以外的R′_A的值)，以獲得通式ⅧB或通式Ⅷ′B的產品：

式中：R′_A的定義已在前面提過。用下式產品對通式ⅧB或Ⅷ′B的產品品進行處理：

(其中，R′_B的值已在前面指出過，Gp表示一個羥基保護劑)，獲得通式Ⅸ的產品：

該產品以異構體E和Z混合物的形式，或者以異構體E或Z的形式，在通式Ⅸ的產品上可以任何一種順序進行如下反應：

a)去除保護劑Gp；

b)當R_A代表由單價或二價保護劑保護的氨基時，去除保護劑團和處理R代表氫基的產品，進行該處理可使用下面物質，通式為Ⅳα的酸：RaCO₂H (IVa)

(式中：R_a代表有機團)或者該酸的官能衍生物；也可使用通式為Ⅳ_b的產品：

式中：R_i和R_j的定義已在前面指出過，X_b代表硫原子或氧原子；或者通式為Ⅳ_C的產品：

式中：R_b的定義已在前面指出過，X_c代表鹵原子；

c)分離異構體E和Z；

為獲得通式X的產品：

式中：R_A的定義已在前面指出過。在上式產品上，同一個R_3AA基團的反應衍生物進行反應，以獲得通式ⅪA的產品：

或者同一個羥基活化衍生物進行反應，然后再對R_3A基團的衍生物或反應衍生物進行反應，以獲得通式Ⅺ_B的產品：

或同一個羥基活化團衍生物進行反應，然而再對通式HS-R_3A的產品或對該產品的反應衍生物進行反應，以獲得通式Ⅺ_C的產品：

如有必要或者需要的話，具有通式Ⅺ_A，Ⅺ_B，Ⅺ_C的產品可以按任何順序，進行下列的一項或多項反應：

a)通過水解，氫解或硫脲作用對一個或多個保護劑的全部或部分進行去除；

b)通過一個或多個羧基或硫代基團的堿進行脂化或成鹽；

c)通過一個或多個氨基團酸進行成鹽；

d)進行拆分以獲得旋光產品；

e)氧化isocepheme環上2位上的硫原子；