[其他]新的苯并二氧雜庚環(huán)及其合成方法和在治療學(xué)上的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86106163
• 申請(qǐng)日: 1986-08-11
• 公開（公告）號(hào): CN86106163A
• 公開（公告）日: 1987-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 德尼·貝藏松;杰奎林·弗朗西希尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 巴黎科學(xué)及工業(yè)研究公司
• 主分類號(hào): C07D407/12
• 分類號(hào): C07D407/12;A61K31/40;//;32110;21126)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

本發(fā)明是關(guān)于符合下式的新化合物N-（1-環(huán)己烯基甲基2-吡咯烷基甲基）8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-甲酰胺和其藥理學(xué)上可用的鹽：

根據(jù)本發(fā)明得到的化合物具有藥理學(xué)特性，該特性決定了它作為強(qiáng)力快速神經(jīng)抑制藥劑在治療學(xué)上的應(yīng)用。

本發(fā)明的化合物可通過下面方法制備：8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸和硫酰氯反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰基氯，然后8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-甲酰氯和1-（1-環(huán)己烯基甲基）2-氨基吡咯烷反應(yīng)。

初始的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸的制備如下：1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸與硫氯乙醇（Sulphuric????Chlorohydrin）反應(yīng)，然后，轉(zhuǎn)化生成的8-氯磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸（分兩步：還原和乙基化），得到預(yù)期的酸。

根據(jù)下面的反應(yīng)簡(jiǎn)圖，以下面的實(shí)施例說明本發(fā)明化合物的合成：

Ⅳ.N-（1-環(huán)己烯基甲基2-吡咯烷基甲基）8-乙基磺酰基15-苯并二氧雜庚環(huán)6-甲酰

第一步：8-氯磺酰基1，5-苯并

二氧雜庚環(huán)6-羧酸

用上面裝有密封攪拌器、回流冷凝器和溫度計(jì)的3升球形燒瓶，向其中加入1092ml硫氯乙醇（Sulphuric Chlorohydrin）（2升/mloe），然后，分幾次加入106g 1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸（0.546mole）。用外部冷卻保持溫度在5-10℃。每份酸立刻溶解。當(dāng)加料操作結(jié)束時(shí)，提高溫度，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。將7.5Kg冰加入裝有攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的6升球形燒瓶中，逐滴加入磺酰氯溶液。用于冰進(jìn)行外部冷卻以保持溫度0-5℃。加料滌直到Cl^-離子除掉為止在空氣中干燥。得到的產(chǎn)物重量＝146g，收率＝91%，熔點(diǎn)＝114°-115°）。

第二步：8-乙基磺酰基1，5-苯

并二氧雜庚環(huán)6-羧酸

1.還原：

用裝有密封攪拌器、雙套回流冷凝器和溫度計(jì)的10升球形燒瓶，向其中加入1086ml水，236g亞硫酸鈉（1.25mole+過量50%）和315g碳酸氫鈉（1.25mole×3），在65°-70℃進(jìn)行加熱。然后，分幾次加入365g8-氯磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸（1.25mole）。放出大量二氧化碳?xì)狻＜恿喜僮鞒掷m(xù)大約2小時(shí)。然后，在70-80℃繼續(xù)加熱直到停止放出氣體。觀察到的重量損失是152g，理論值是165g。

2.乙基化

冷卻后加入1296ml乙醇，585g碘乙烷（1.25mole×3）和80ml 30%氫氧化鈉溶液，以使介質(zhì)對(duì)酚酞呈堿性，進(jìn)行回流加熱16小時(shí)，當(dāng)介質(zhì)剛不再呈堿性就加氫氧化鈉溶液，并就碘乙烷的損失補(bǔ)充碘乙烷，（假如出現(xiàn)這種情況）。反應(yīng)結(jié)束后在堿性介質(zhì)中回流加熱4小時(shí)。總反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)。蒸出大部分乙醇，殘余物用3升水溶解。得到的溶液用炭黑過濾，然后用400ml濃鹽酸酸化。放出沉淀的酸，用水洗滌直到Cl^-離子除掉為止，在50℃干燥。得到產(chǎn)物的重量＝311g，收率＝84%，熔點(diǎn)＝143°。

第三步：8-乙基磺酰基1，5-苯并

二氧雜庚環(huán)6-甲酰氯

用裝有回流冷凝器的500ml球形燒瓶，向其中加入200g硫酰氯（0.42mole×4），接著加入所需總量一半的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-羧酸（0.42mole，即120g），在40℃用水浴加熱直到酸大部分溶解。然后，加入另一半酸，逐漸加熱到50℃，回流加熱到全部酸溶解。在真空下蒸出過量的硫酰氯直至恒量。剩下的羧酰氯結(jié)晶出。得到的產(chǎn)物的重量＝123g，收率＝96%，熔鹺＝125°。

第四步：N-（1-環(huán)己烯基甲基

2-吡咯烷基甲基）8-

乙基磺酰基1，5-苯并二

氧雜庚環(huán)6-甲酰胺

用裝有攪拌器，溫度計(jì)和滴液漏斗的2升球形燒瓶，向其中加入78g1-（1-環(huán)己烯基甲基）2-氨基甲基吡咯烷（0.404mole）和600ml氯仿，將123g細(xì)粉末狀的8-乙基磺酰基1，5-苯并二氧雜庚環(huán)6-甲酰氯（0.404mole）逐漸加入生成的溶液中，當(dāng)加入時(shí)即溶解在里邊。當(dāng)加料操作結(jié)束時(shí)生成的氫氯化物就結(jié)晶。在10℃再攪拌1小時(shí)，然后排出結(jié)晶，用甲乙酮洗滌，再用醚洗滌，在空氣中干燥。得到產(chǎn)物的重量＝144g，收率＝71.5%。