[其他]喹啉酮羧酸衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 86106169
• 申請日: 1986-09-09
• 公開（公告）號: CN86106169A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 增澤國泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;//;21380;24104)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明是關于確定的新有效的具有抗菌作用的喹啉酮羧酸衍生物和它們的制備方法及含有它們的組合物。

本發明提供具有結構式（Ⅰ）的化合物類;

其中R¹，R²，R³和R⁴每個單獨為氫原子或低級烷基;它們的水合物或藥物上可接受的酸式加成或堿式鹽。

自從用于治療由于需氧革蘭氏陰性細菌引起的尿道感染的nalidixic酸在1963年問世以來，對于進一步發展喹啉酮羧酸的同類物方面進行了深入的工作。

最近這些同類化合物（如norfloxacin）不僅具有明顯的抗需氧革蘭氏陰性菌而且有抗革蘭氏陽性菌作用。但是它們抗革蘭氏陽性菌的作用明顯地低于抗革蘭氏陰性菌的作用。

直至最近，具有較強抗革蘭氏陽性菌的藥物（如CI-934才出現，但它在抗革蘭氏陰性菌方面作用弱于前面的化合物（如Norfloxacin，ciprofloxacin）

最近發明家們研究結果意外地發現結構式（Ⅰ）代表的新的喹啉酮羧酸衍生物具有令人興奮的抗革蘭氏陽性菌作用，而和以前任何一種類似藥物比較又不降底其降革蘭氏陰性菌的作用，因而優于現有市售的制劑，和作為體內及體外同時抗革蘭氏陰性菌及陽性菌的研制藥物。

另外，本發明的化合物不單具有優良的抗需氧細菌作用，同時亦具有抗厭氧細菌及mycoplasmas作用。

當動物作口服給藥時本化合物能很好地被吸收并擴散到組織中。

本發明的化合物在低劑量的情況下具有同時抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌的作用，因此成為治療人類，動物或植物疾病的藥劑。

結構式為（Ⅰ）的化合物是通過結構式（Ⅱ）的化合物反應而合成的。

其中R¹為氫原子或低級烷基，X是鹵素原子和結構式為（Ⅲ）的化合物，

其中R²，R³和R⁴定義如前述相同。反應是將兩反應物在溶劑中如水，乙醇，乙腈，二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亞砜（DMSO），六甲基磷三酰胺，吡啶，甲基吡啶等諸如此類的溶劑或的設有溶劑的存在下混合進行的。

上述反應是在室溫至200℃之間進行，最好在60℃至160℃，更好是60℃至120℃為時1至數小時。

最好是化合物（Ⅲ）對化合物（Ⅲ）稍微過量（即2到5摩爾化合物（Ⅲ）對每摩爾化合物（Ⅱ）），溶劑的體積亦要過量（為每體積化合物（Ⅲ）的2到10倍）。當結構式（Ⅱ）中的R是低級烷基時，反應產物（羧酸脂）以通常方式水解成對應的羧酸。

水解是通過用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，或礦物如鹽酸，硫酸水溶液，乙醇水溶液，或適當溶劑來處理結構式（Ⅰ）的化合物，（其中R是低級烷基）。

另外若需要，可將結構為（Ⅰ）式的化合物經酸或堿處理后轉變成藥物上可接受的鹽。酸可以是有機或無機酸，如鹽酸，硫酸，磷酸，甲基磺酸，醋酸，草酸和乳酸。堿式鹽可以是如鈉，鉀，鎂，鈣，鋁鈰，鉻，鈷，銅，鐵，鋅，鉑，銀，金，和錳鹽。

結構式（Ⅰ）的化合物可以用作為藥，如可制成溶劑，膠囊粉劑，油膏，栓劑，針劑或眼藥水，適合于口服，腸外，腸內或局部給藥。

具有結構式（Ⅱ）的原料化合物也是新的，如可從3-氯化-4-氟化苯胺通過下面圖中所示的幾個步驟和例子制取。

下面例子將進一步說明本發明，但并不限于此。

例1.N-（3-氯-4-氟苯基）乙酰胺

將乙酸酐（200毫升）慢慢加進（100克）3-氯-4-氟化苯胺中，放置30分鐘后，將反應混合物倒進（1升）水中。用過濾收集所得沉淀，并在含水乙醇中重結晶，制得標題化合物（119.4克），熔點為118-119℃。

例2.N-（3-氯-4氟-6-硝基苯基）乙酰胺

將濃硝酸（比重1.42，154毫升）在1小時內在不斷攪拌的情況下滴加于用冰浴保持在5-10℃的溶有（55g）N-（3-氯-4-氟苯基）乙酰胺的濃硫酸溶液（165毫升）中，再在同一溫度下攪拌1小時后將反應混合物倒進冰水中，過濾收集所得沉淀，用水充份洗滌，用乙腈重結晶，制得黃色針狀的標題化合物（48.9克），熔點為114-115℃。

例3.3-氯-4-氟-6-硝基苯胺