[其他]喹諾酮羧衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 86106398
• 申請日: 1986-11-04
• 公開（公告）號: CN86106398A
• 公開（公告）日: 1987-05-20
• 發明（設計）人: 增澤國泰;鈴江清吾;平井敬二;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/10
• 分類號: C07D401/10;A61K31/47;//;21556;20708)
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 王孫佳

本發明涉及某些新的有效的、化學式（Ⅰ）的喹諾酮羧酸衍生物，還涉及它們的制備方法和含有這些衍生物的組成。

在化學式（Ⅰ）中、R為氫原子或低級烷基，Alk為低級亞烷基，而X為氫原子或鹵原子。

“低級烷基”這一術語，正如這里所使用的是指具有1～5個碳原子的烷基團，如甲基、乙基、異丙基和t-丁基

“低級亞烷基”這一述語，正如這里所使用的是指具有1～5個碳原子的亞烷基，它們可以被上述低級烷基取代，這些亞烷基有乙烯、丙烯、2-甲基丙烯和1.5-亞戊基。

“鹵原子”這一述語，正如這里所使用的是指氟、氯、溴和碘、特別是指氟和氯。

自從已被用于治療因格蘭氏陰性菌引起的尿道感染的萘啶酮酸在1963年被發明以來，人們已經從事了大量的研究以促進喹諾酮羧酸這類物質的進一步開發。

于是，最近發現某些化合物[例如腦呋勞克素（norfloxacin）]具有顯著的抗菌活性，不但能抗格蘭氏陰性菌，而且也能抗格蘭氏陽性菌。然而，它們的抗格蘭氏陽性菌的活性大大低于其抗格蘭氏陰性菌的活性。

就在最近，一些具有比較強的抗格蘭氏陰性菌活性的藥物（例如Cl-934）已經得到了開發，但是它們所具有的抗格蘭氏陰性菌的活性則低于上述化合物[例如腦呋勞克素（norfloxacin）、西普勞呋克素（ciprofloxacin）]。

作為調查研究的結果，本發明者們意外地發現由化學式（Ⅰ）所代表的喹諾酮羧酸衍生物與任何上述的同類物質相比較具有高得多的抗格蘭氏陰性菌的活性，因而它們無論是在玻璃試管內還是在體內所表現出來的抗格蘭氏陰性和陽性菌的抗菌活性優于商業制備的和調查的這些藥物。

再者，本發明的化合物所具有的優異的抗菌活性不僅是針對需氧菌而且也是針對厭氧菌和枝原體屬的。

當口服到動物體內時，本發明的化合物很容易被吸收并被散布到肌肉中。

于是，本發明的化合物在小劑量時就具有抗格蘭氏陽性和陰性菌的活性，因此就構成了能治療受感染的人、動物或植物疾病的貴重的藥劑。

以下，對本發明化合物的制備過程進行了描述。

其中R¹為氫原子或保護基團，Y為鹵原子，而Alk、R和X具有以上已描述的意義。

這就是說，通過使化學式（Ⅱ）所代表的化合物與化學式（Ⅲ）所代表的胺進行反應來合成由化學式（Ⅰ′）所代表的化合物。然而，在化合物的情況下，其中R¹是化學式（Ⅲ）中的保護基團，例如R¹是烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基、t-丁氧基、芐氧基羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基芐基及其同類物質，那么就根據通常的方法把保護基團從化學式（Ⅰ′）所代表的反應物中除去從而獲得本發明的其中R¹為氫原子的化合物。化學式（Ⅱ）所代表的化合物與化學式（Ⅳ）所代表的胺的反應最好是在例如水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺（DMSo）、二甲基亞砜、六甲基磷酸三胺、吡啶、甲基吡啶及其同類物質這樣的溶劑中通過加熱該混合物來進行，也可在無溶劑存在的情況下進行該反應。反應溫度適當地是選擇在室溫至200℃，最好是室溫至160℃。更具體地講，最好是使化學式（Ⅱ）所代表的化合物與1～5倍摩爾的由化學式（Ⅳ）所代表的化合物在室溫至160℃下且2～10倍體積的上述溶液中進行反應達數小時。這時也需要使用例如三乙胺二氮雜雙環-堿和碳酸鉀這樣的脫酸劑。另外，其中R為低級烷基的化合物（Ⅰ′）可以按照通常的方法被水解從而獲得羧酸。采用氫氧化鉀這樣的堿或硫酸這樣的酸在室溫至溶劑水的沸點（或水與酒精的混合液、水與醋酸的混合液等的沸點）下可以使這種水解得以容易地進行。

再者，假如需要，可通過用酸或堿來進行處理使化學式（Ⅰ）的化合物轉化成藥學上可接受的銨鹽或羧酸。這酸可以是有機酸或無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。羧酸的金屬鹽可以是例如鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑和銀鹽。

化學式（Ⅰ）的化合物以及它們的水合物和鹽可以按藥物制劑的傳統形式被使用，這些形式可以是例如片劑、囊劑、粉劑、膏劑、栓劑、注射劑或眼睛滴劑，適合于口服、腸外、腸內或局部施用。

以下的實施例將進一步說明本發明而不是對它的限制。

實施例1

1-環丙基-6，8-二氟-1，3-二氯-7-[3-（2-羥基乙基氨基甲基）-1-吡咯烷基]-4-氧代-3-喹諾酮羧酸