[其他]人工胰島素類似物

無效

• 申請號: 86106574
• 申請日: 1986-08-28
• 公開（公告）號: CN86106574A
• 公開（公告）日: 1988-08-03
• 發明（設計）人: 杰斯·約根·維爾加德·布朗格;克杰德·諾里斯;莫根斯·特里爾·翰森
• 申請（專利權）人: 諾沃工業聯合股票公司
• 主分類號: C07K7/40
• 分類號: C07K7/40;A61K37/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣

本發明是關于一種以皮下注射后立即產生作用為特征的新型人類胰島素類似物，含有這種胰島素類似物的胰島素注射液和制備這種胰島素類似物的方法。

在治療糖尿病中，技術人員已提出許多種胰島素配制品，其中一些是速效的，而另外一些或多或少有延遲作用。

在急癥情況下，像高血糖昏迷，外科手術、懷孕期間和嚴重感染時可以使用速效胰島素制劑。此外，每天多次注射速效胰島素制劑可改進那些已表明是難以用長效胰島素控制的糖尿病人的病情控制。

最近幾年，對一個用胰島素治療方法產生了愈來愈大的興趣，該方法研究了健康組織的β細胞中胰島素的分泌，即，與餐食相聯系地補充胰島素，並維持一個基本的胰島素水平。臨床觀察表明糖尿病患者借助于每天一次注射長效胰島素以滿足基本的需要，並在主餐之前補充注射少量的速效胰島素就能夠獲得接近于正常的胰島素和葡萄糖濃度。

在治療既需要中效和長效胰島素的推遲作用，又需要較強的起始效應的糖尿病患者時，還可以將速效胰島素與中效和長效胰島素混合使用。

最后，速效胰島素可應用在連續的胰島素輸送系統中。

皮下注射速效胰島素溶液，已觀察到吸收時有一個初始延遲（Binder，Diabetes????Care????7.NO.2（1984），188-199），然而，當目標是嚴格的代謝控制時，這種由較慢開始作用引起的延遲吸收是不希望的。將速效胰島素溶液與長效胰島素制劑混合還會進一步使速效胰島素的吸收速率降低。

因此，需要有一種皮下注射后較快發生作用的、並且改進與長效胰島素制劑的混溶性的速效胰島素溶液。

已知的速效胰島素溶液的另一個缺點是在用于連續輸注胰島素的胰島素溶液中，胰島素有形成微纖維並從該溶液中沉淀出來的趨勢，因而阻塞了機械部件和輸送導管。

最后，還需要另一種治療對正常胰島素具有耐受性的病人用的胰島素制劑。

本發明的目的是提供一種具有以下一種或多種改進特性的新型速效胰島素溶液。

1）通過皮下注射或其他給藥途徑，能較快發生作用。

2）改進了與延遲胰島素配制品的混溶性。

3）降低了在用于可植入的輸送系統時產生微纖微的趨勢。

4）適用于耐藥性病人的治療（對先前存在的抗體具有低的親和性）。

用下文描述的新型可注射的人胰島素類似物的水溶液可達到本發明的目的。

過去已介紹過大量的胰島素類似物，Marki等人（Hoppe-Seyler′s????Z.Physiol.Chem，360（1979），1619-1632）介紹了人胰島素類似物的合成，這些胰島素類似物在A鏈的2，5，6，7，8和11位，和B鏈的5，7，13和16位中單氨基酸的取代上不同于人胰島素。從而對頗感興趣的胰島素的結構與活性的關系有了深入了解。其他研究改進了胰島素（B（22）-β（26））內主要受體的結合區域，以了解這種變異對受體結合活性的影響。然而，已知的人胰島素類似物不能呈現出本發明人所要求的這些性質。

眾所周知，硫酸鹽化的胰島素形成微纖維的趨勢較低（Albisser等人，用于輸注泵的胰島素的理想特性，In：Gueriguian????J.L等人，eds.US????Pharmacopeial????Convention，Rockwille，Maryland，Pp.84-95）並呈現一種抵抗原性。然而硫酸鹽化的胰島素是一種至少有幾種不同的、平均每個分子含有4.5個硫酸鹽酯基團的胰島素衍生物的非均勻混合物。此外，硫酸鹽化的胰島素具有一個低的胰島素活性，大約是原來胰島素活性的20%，與原胰島素比較，硫酸鹽化胰島素的另一個缺點是它們不需要含有通過化學方法改進的氨基酸殘基，即不是自然存在的氨基酸。

本發明的另一個目的是提供同類的胰島素類似物，生物活性要高于硫酸鹽胰島素，最好只含有天然存在的氨基酸。

這里所用的“胰島素類似物”意思是指一種具有與人胰島素分子結構類似的化合物，包括在A（7）Cys和B（7）Cys之間、A（20）Cys和B（19）Cys之間含有二硫化物橋，在A（6）Cys和A（11）Cys之間含有一個內二硫化物橋，並具有胰島素活性。

本發明基于一個意外的情況，就是在某些胰島素類似物中至少有一個氨基酸殘基已被天然存在的氨基酸基所取代，而呈現出令人希望的速效活性。