[其他]醫藥用結晶葡萄糖的制法

無效

• 申請號: 86106624
• 申請日: 1986-09-29
• 公開（公告）號: CN86106624A
• 公開（公告）日: 1987-04-01
• 發明（設計）人: 安田·榮八郎;高久肇;田中章三;川端達夫
• 申請（專利權）人: 昭和產業株式會社
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70;C12P19/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 孫令華,林柏楠

本發明是關于醫藥用結晶葡萄糖、特別是作為注射用原料的結晶葡萄糖的制造方法，這種方法工藝過程簡單、節能和成本低。

關于葡萄糖注射液的規格，在日本有作為藥品質量標準的日本藥典加以規定，其它各國也均有規定，但在商業交易時，要求在作為原料的結晶葡萄糖這一步就應符合藥物質量標準，這是商業交易時的必要條件。為了達到這一標準，特別重要之點是：第一為葡萄糖的純度，即比旋光度〔α〕²⁰_D應符合標準;第二不得含發熱源等雜質。

關于比旋光度的標準各國均有規定，日本藥典第十次修訂版中為〔α〕²⁰_D+52.2°～53.2°，1985年美國藥典中為+52.6°～53.2°，英國1980年藥典規定為52.5°～53.0°，中國藥典（廣東暫行）為+52.5°～53.0°等。但是為了符合這些規定，對已獲得的結晶葡萄糖，需要再次將其用水溶解，進一步再結晶，這種方法稱為再結晶法。再結晶法以往采用使用α-淀粉酶及葡糖淀粉酶的淀粉水解工藝，在工業生產方面，只能達到DE97、葡萄糖含量為95%（重量）（對固態物而言），由精制、濃縮液得到的結晶葡萄糖的〔α〕²⁰_D僅為+53.2°～53.5°，所以就必須將已獲得的結晶葡萄糖再次溶解，制成高純度原液后，進行再結晶。其結果，使過程變得很復雜，消耗大量能源，產品收率降至50%以下，致使成本升高，在經濟上是不利的。

所謂發熱原是注射時有在人體引起發燒或發冷危險的物質，其代表物為微生物產生的內毒素。這種內毒素有來自原料淀粉者，有在糖化，精制工序中因微生物污染而造成者等等;但特別是在利用離子交換樹脂處理工序中，因微生物污染而引起者很多。利用離子交換樹脂的處理工序是由以下幾步組成的：通常首先用陽離子交換樹脂，再用陰離子交換樹脂分別進行處理（雙床工序）之后，進一步用兩種樹脂的混合體床層（混合床層）進行處理。如果使離子交換處理在高溫下進行，有產生淀粉糖異構化反應和分解反應的危險，所以，歷來離子交換處理通常在40℃以下進行。在這種溫度下進行的結果，在離子交換樹脂塔內容易產生微生物，即使將樹脂再生，這種微生物也難以滅掉，經循環后，逐漸積累，不僅成為發熱原產生的緣由，而且由于被處理的糖液發酵，使塔內壓力上升，導致液體無法流通，再者，也有使洗滌排水增加等問題。

為了除去這種發熱原，以往在葡萄糖液的精制工序中，采用大量的活性炭、或超濾膜和精密濾膜等，因此，不可避免使成本上升。

本發明的目的，是提供一種制造醫藥用、特別是注射用葡萄糖的方法，該葡萄糖符合日本及各國藥典規定的標準。即提供了一種在淀粉水解工序中制得高純度糖化液，這種高純度糖化液在精制、濃縮后，可省去再結晶工序，同時可制得不含發熱原等雜質的結晶葡萄糖，并且成本低、節能的工業生產方法。

發明者發現，在淀粉水解工序中同時采用脫支酶和葡糖淀粉酶，利用這種方法可得到含葡萄糖97.0%（重）（對固態物而言）以上的糖液〔低聚糖含量3%（重）以下〕，將此糖液在雙床層陽離子交換樹脂塔中在55℃以上、80℃以下處理精制，利用一次結晶操作就具有符合日本和各國藥典規定的比旋光度，可以很經濟地制出高純度的注射用原料結晶葡萄糖。

在本發明中，首先將淀粉在DE6～15、最好在8～12，液化后，用鹽酸或草酸調整pH為4～5，在90℃以上保持10分鐘以上，使液化酶失活。再冷卻至60℃，使脫支酶和葡糖淀粉酶作用，進行糖化。脫支酶是可以斷開淀粉的α-1，6鍵的一種酶，具有這種作用的任何一種酶均可，例如丹麥諾沃（ノボ）公司生產的普羅摩扎姆（グルコァミラゼ）200L脫支酶等均很合適。再者，作為葡糖淀粉酶，用同一公司生產的AMG300L等就很合適，但并不限于這些酶制劑。關于這些酶的用量，如上述之普羅摩扎姆200L，對于每克固態物，最好在0.5PUN以上;AMG????300L，對于每克固態物，最好在0.3AGU以下。關于糖化條件，當濃度為30%（重）以下時，糖化時間最好在45小時以上，這樣就可制得高DE值、高葡萄糖含量的糖化液，其中DE可達98.0以上，葡萄糖含量可達97.0%。

再者，脫支酶普羅摩扎姆每1PUN表示一種酶單位，它表示這種酶在0.2%的淀粉聚合物中，于40℃、pH為5.0的條件下作用后，在一分鐘內可產生具有相當于1umol葡萄糖還原能力的還原糖。再者，關于葡糖淀粉酶AMG的1AGU所表示的酶單位，是以0.1M醋酸緩沖液每升10g麥芽糖為基質，在其中，于25℃pH為4.3的條件下作用時，在一分鐘內，可分解1umol麥芽糖。