[其他]黃皮酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 86107090
• 申請日: 1986-10-18
• 公開（公告）號: CN86107090A
• 公開（公告）日: 1987-04-22
• 發明（設計）人: 沃爾夫岡·哈特維希
• 申請（專利權）人: 拜爾公司;中國醫學科學院
• 主分類號: C07D207/267
• 分類號: C07D207/267;//;20720)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅宏

本發明是關于（±）3（S^＊），4（R^＊），5（R^＊），7（S^＊）-3-羥基-5-α-羥芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（黃皮酰胺）的制備方法。

已經知道，蕓香料黃皮屬植物anicata在非州一些地區作為民間藥物使用〔J.Mester等，Planta Medica 32，81（1977）〕。也已經知道，小葉黃皮的粗提取物對心血管有作用，并且用薄層層析從黃皮屬pentaphalla（Ro×b）分離出的兩種香豆素衍生物，clausmarin A和B，具有解除痙攣的作用〔Dhan Prakash等，J.Chem.Soc.Chem.Commun 1978，281〕。此外，在中國的中草藥中，黃皮屬葉子的水提取物被認為是有效的保肝藥物，并用來治療急性和慢性病毒性肝炎。已經能夠從這種提取物中分離出作為主要組分之一的（±）3（S^＊），4（R^＊），5（R^＊），7（S^＊）-3-羥基-5-α-羥芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（式Ⅰ，黃皮酰胺）。

在動物試驗中，黃皮酰胺顯示抗遺忘作用和防止大腦缺氧的作用。因為進一步的藥理學試驗需要較大量的黃皮酰胺，同時，從植物中提取的方法又十分昂貴，從4公斤干燥的葉子中只能得到1.5克黃皮酰胺，所以提供化學合成黃皮酰胺的方法是必要的。

本發明是敘述制備（±）3（S^＊），4（R^＊），5（R^＊），7（S^＊）-3-羥基-5-α羥芐基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（Ⅰ）的方法，該方法的特點是在堿存在時，在惰性有機溶劑中，如果合適，可用適當的輔助劑，使（±）4（R^＊），5（R^＊），7（S^＊）-5-α-羥芐基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮（式Ⅱ）氧化。

借助本發明的方法，可以只生成“正確的”C₃-C₄-反式構型羥基化產物（Ⅰ），并且產率很高，這一結果顯然使人感到十分驚奇。產物和從植物提取物中得到的黃皮酰胺是相同的。和提取方法相比較，新方法在較短時間內可制得較大量產物，同時，成本低。除此之外，新方法還避免了具有其他活性的植物成份的混雜，而除去這些活性物質是很困難的。

用下面的反應式代表該反應過程：

能夠使用的氧化劑是有機或無機過氧化物，例如過氧乙酸，氯代過苯甲酸或過氧化鉬/吡啶絡合物，此處還有氧，臭氧或氧轉移劑，例如，2-磺?；?氧氮丙啶（2-Sulphonyl????Oxaziricline）。

可以應用的溶劑是在反應條件下不會變化的常用的惰性有機溶劑。優先選用的溶劑包括烴類（如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾分），醚類（如乙醚、四氫呋喃或二惡烷），醇類（如甲醇、乙醇或丙醇），鹵代烴類（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷），冰醋酸，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以應用上述溶劑的混合物。

普通的堿類可以用作形成烯醇式鹽所需要的堿。優先選用的堿包括堿金屬醇化物，堿金屬酰胺，堿金屬氫化物或有機堿金屬化合物，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、叔-丁丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、二異丙苯氨基理、丁基鋰或苯基鋰;也可以應用叔胺，如1，5-二氮雜雙環（4·3·0）壬-5-烯或1，8-二氮雜雙環（5·4·0）十一-7-烯。堿最好是二異丙基氨基鋰、六甲基啶鋰和正±仲或叔丁基鋰或苯基鋰。

堿、溶劑的選擇，以及需要時所需輔助試劑的選擇，都取決于所選用的氧化方法。

如果需要應用輔助劑，尤其當過氧化鉬/吡啶或氧用作氧化劑時，應用的輔助劑是能夠在還原反應中形成氫過氧化物中間體階段的物質。為此，最好應用亞磷酸酯，尤其是三烷基或三芳基亞磷酸酯，如亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丙酯、亞磷酸三異丙酯、亞磷酸三丁酯或亞磷酸三苯酯。

在六甲基磷酸三酰胺中用過氧化鉬/吡啶和氧進行氧化作用特別合適，在每種情況下都應用亞磷酸酯作為輔助劑。應用亞磷酸三乙酯作輔助劑，用氧在溶劑，如四氫呋喃或六甲磷酸三酰胺中，或在混合溶劑中進行氧化作用，可以得到很高的產率。已經證明，應用二異丙基氨基鋰或丁基鋰作為堿，是有利的。