[其他]含有青霉烯或碳代青霉烯抗菌素的組合物和它們的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86107574
• 申請(qǐng)日: 1986-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN86107574A
• 公開（公告）日: 1987-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鹽苅隆;上田省吾;巖田正之;川原幸則
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 三共株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/43
• 分類號(hào): A61K31/43;A61K31/395;C07D499/00;C07D487/04;//;31195)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發(fā)明是關(guān)于含有青霉烯或碳代青霉素抗菌素及氨基酸衍生物的新組合物。本發(fā)明還提供了治療細(xì)菌感染的方法，該方法是同時(shí)地或先后地給與病人服用青霉烯或碳代青霉烯抗菌素和至少一種N-酰化的氨基酸。

當(dāng)然，稱為“青霉烯和碳代青霉烯抗菌素”的一類化合物是人們熟知的，并且治療細(xì)菌感染可能是十分有價(jià)值的。作為一類而言，雖然青霉烯或碳代青霉烯類抗菌素具有很好的抗菌作用和許多其它適合藥用的性質(zhì)，但是它們也有許多缺點(diǎn)。一般來說，該類抗菌素的缺點(diǎn)之一是對(duì)腎臟具有一定程度的毒性，并且應(yīng)用中經(jīng)常會(huì)引起一定程度的腎損傷副作用;因此，該青霉烯和碳代青霉烯類抗菌素不能用于治療患有實(shí)際的或可疑的腎功能損傷的病人。其結(jié)果是該青霉烯和碳代青霉烯類抗菌素不能用于許多病人，換句話說，這些病人將要選用其它抗菌素。當(dāng)該類抗菌素以大劑量由靜脈或肌內(nèi)注射時(shí)，對(duì)腎毒性的問題尤其嚴(yán)重。

現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在使用青霉烯或碳代青霉烯抗菌素時(shí)，并用或同時(shí)使用一種或多種酰化的氨基酸衍生物，可以顯著地減少上述對(duì)腎的毒性。

歐洲專利公開號(hào)7614公開了二肽酶抑制劑與類似于本發(fā)明敘述的上述抗菌素合并使用的情況。但是，所用的二肽酶抑制劑在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的氨基酸衍生物，并且使用目的完全不同。本發(fā)明中應(yīng)用的氨基酸衍生物具有很小的或者沒有二肽酶抑制作用。

因此，本發(fā)明提供了包含下述成分的組合物：

（a）青霉烯或碳代青霉烯抗菌素;

（b）藥學(xué)上可以接受氨基酸N-酰化衍生物或它的鹽，其中氨基和羧基連接在飽和脂肪族碳鏈或碳原子上，條件是氨基酸不只是鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸或苯基甘氨酸。

歐洲專利申請(qǐng)85307427、6公開了其中氨基酸是鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸或苯基甘氨酸的組合物。

對(duì)應(yīng)用于本發(fā)明的青霉烯或碳代青霉烯的種類沒有特殊的限制，而且可以相信，可以不必考慮選擇特定的抗菌素，便可合并使用N-酰化氨基酸衍生物。然而，通常最有效或可能有利的青霉烯和碳代青霉烯類抗菌素可用通式Ⅰ表示：

其中，

y代表硫原子，亞甲基，具有1或2個(gè)甲基和/或甲氧基取代基的亞甲基;

R¹代表C₁～C₆烷基，至少有1個(gè)取代基（ⅰ）的C₁～C₆烷基，或?yàn)橛?～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中有1～5個(gè)氮和/或氧和/或硫雜原子，該雜環(huán)基是未被取代的或至少有1個(gè)取代基（ⅱ）;

取代基（ⅰ）：

鹵原子，氨基，至少有1個(gè)取代基（ⅲ）的氨基，C₁～C₄亞烷基氨基，C₁～C₄氨基亞烷基氨基，脒基，有1～3個(gè)取代基（ⅲ）的脒基，有4～14個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中有1～5個(gè)氮和/或氧和/或硫雜原子，該雜環(huán)基是未被取代的或至少有1個(gè)取代基（ⅱ），亞氨基，氰基，氨基甲酰基和至少有1個(gè)C₁～C₄烷基和/或C₁～C₄烷氧基取代基的氨基甲酰基;

取代基（ⅱ）：