[其他]制備用作強心劑的雜環唑酮類的方法

無效

• 申請號: 86107813
• 申請日: 1986-11-12
• 公開（公告）號: CN86107813A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 施尼特勒·理查德·A;約尼斯·溫頓·D;克萊克斯頓·喬治·P
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D263/38
• 分類號: C07D263/38;C07D263/46;A61K31/395;//;26332)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 樊衛民,穆德俊

本發明涉及某些雜環噁唑酮和它們在心力衰竭的治療中作為強心劑的用途。

心力衰竭是由于心室肌肉不能維持充足的血流到外周肌體組織而產生的生理狀況，它包括充血性心力衰竭、后向性和前向性心力衰竭，右心室和左心室衰竭，和低輸出量心力衰竭。心力衰竭可由心肌缺血、心肌梗塞造成、使用過量的醇、肺栓塞、感染、貧血、心律失常和全身性高血壓引起。癥狀包括心動過速、勞累引起的疲勞、呼吸困難、端坐呼吸和肺水腫。

治療包括排除或矯正潛在的病因或控制心力衰竭狀態，可通過增大心輸出量或減少心臟負荷量而達到治療或控制。增加心輸出量包括傳統的洋地黃或洋地黃甙及近年的血管舒張藥物治療，而心負荷量可通過減少身體活動和身心休息減少。洋地黃可刺激心臟的收縮力，增加心輸出量并改善心室排空。由此可見，洋地黃治療使靜脈壓正常化并降低外周血管收縮、循環充血和器官低灌注狀態。

遺憾的是，洋地黃的最佳劑量隨病人的年齡、身材和狀況而異，并且治療與中毒量的比值相當狹窄。對于大部分病人，致死劑量僅僅約為最小有效劑量的5至10倍，而明顯的中毒作用僅為有效劑量的1.5至2倍。為此，必須仔細調整劑量以適應個體，頻繁進行臨床檢查和心電圖記錄以便檢測洋地黃中毒的早期征兆。盡管這樣，據報道洋地黃中毒在住院治療的病人中仍高達五分之一。

血管舒張藥物治療通過減小心臟泵出的全身血壓，增加心輸出量并改善心室排空。可是，在嚴重的心力衰竭中，由于心肌收縮微弱，單獨使用血管舒張藥不足以改進心臟功能，而需要和洋地黃一起使用。另外據報道在心力衰竭病人中迅速發生對血管舒張藥物治療作用的耐受性。因而很明顯，需要毒性較低而且更為有效的強心劑。申請人已經發現某些雜環噁唑酮類具有強有力的強心活性，并且與洋地黃比較具有較低的毒性。

本發明是指通式1的雜環噁唑酮類

式中，

Y為氧或硫;

R₁為氫或當R₂為R時，R₁為（C₁-C₅）烷基;

R₂為氫或當R₁為R時，R₂為（C₁-C₅）烷基;

R為被羥基、鹵素、（C₁-C₅）烷基、（C₁-C₅）烷氧基、（C₁-C₅）烷硫基、（C₁-C₅）烷基亞硫酰基、（C₁-C₅）烷基磺酰基、氰基、羧基、（C₁-C₅）烷氧羰基、脲基、（C₁-C₅）烷酰胺基或咪唑基任意取代的2-、3-或4-吡啶基;或R為2-3-呋喃基、2-或3-噻吩基、或2-或3-吡喃基。

式1的化合物以數種互變異構體的形式存在，通篇公開文件中，式1的雜環噁唑酮包括這些互變異構體。

式1化合物環上的氮原子能被（C₁-C₅）烷基、烷酰基如乙酰基或苯甲酰基取代。這些氮取代的化合物與未取代的化合物等同，主要是由于取代基在對病人給藥時裂解，但也是由于許多氮取代的化合物也獨立地具有顯著的增強心肌收縮力的能力并且是有用的強心劑。

本文所使用的術語（C₁-C₅）烷基和烷氧基、烷硫基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷酯基和烷酰胺基的烷基部分都是指具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基。（C₁-C₅）烷基的實例有甲基、乙基、異丙基、丁基、仲丁基和戊基。鹵素一詞是指氟、氯、溴或碘、咪唑基是指1-、2-、3-、4-或5-咪唑基。