[其他]新型堿性取代吡啶化合物，制備方法，所含藥物及其應用

無效

• 申請號: 86107899
• 申請日: 1986-11-22
• 公開（公告）號: CN86107899A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發明（設計）人: 尤爾里克·埃爾本;希里斯托·安格諾斯托普洛斯;羅伯特·R·巴特利特
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號: C07D213/72
• 分類號: C07D213/72;C07D213/85;C07D213/80;C07D213/89;A61K31/495;A61K31/44;//;21361)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐偉杰,俞輝君

在人體組織中，通過變應原引起的稱之為“即發型”的變應反應，在接觸變應原之后幾秒鐘內便產生，例如，癢刺激（皮炎）、打噴啼（鼻炎）或咳嗽和呼吸困難（哮喘）。這些癥狀是由組織的肥大細胞在抗原抗體反應中，爆發性地釋放出來的有致痙作用的遞質所引起，如組胺，緩激肽，血小板活化因子（PAF），白細胞三烯（Leukotriene）（C₄，D₄，E₄），前列腺素（D₂）等。過敏性抗體歸屬于免疫球蛋白E（IgE）。前三種介質在肥大細胞中以儲存形式存在，而白細胞三烯和前列腺素僅在過敏性即發反應過程中，過量地從花生四烯酸形成。

相應地，有成效的變應性治療必須針對一連串由IgE參與的免疫反應自動破壞過程，至少需有效地阻斷幾個可能的作用點中的一個。為此，基本上可提供兩個治療原則，即原因治療和對癥治療。原因治療系采取中止暴露于變應原中的辦法，或降低對變應原的特殊敏感度。可是按照臨床經驗，所有患外因引起變應性疾病的病人中，只有15%以內用這種方法可以治愈。因此在變應性治療中，用藥物對癥治療將是經得起考驗的;或者用藥物阻止有致痙作用的介質釋放;或者抑制其與它們的特殊受體之間的相互作用。因此，抗組胺劑作為H₁-受體拮抗劑起到了主導的作用。因為有機體不僅在外周組織（如支氣管系統），而且在中樞神經系統都有H₁-受體，故非選擇性作用的抗組胺劑同時對中樞受體阻斷，導致明顯的鎮靜作用（疲乏）是重要的副作用，強烈地損害了病人日常的生活過程。經典的例子是酮替芬（Ketotifen）這個化合物。

為掌握由IgE參與的即發型變應性疾病的最佳治療時機，提供這樣的藥物，它們能持久地抑制組胺的釋放物以及別的提到的變應性遞質的釋放;除此而外，阻斷外周H₁-受體，同時在口服給藥后發揮它們極其快速的作用。

專利DE-OS????29????00????504（＝US-PS4????289????765）披露了對支氣管痙攣有效的吡啶化合物，無疑地它們具有抗組胺活性，然而通過對比研究，如同在藥理實驗部分敘述所指出的那樣，對IgE介導的自肥大細胞釋放的變應性遞質顯示無效，因而在治療外因引起的變應性疾病時用不上。

在GB-PS????1????444????905中所敘述的，作為肥大細胞穩定物質的色甘酸，無疑可被吸入而不用口服途徑給藥，尤其可作為預防藥用。三環化合物酮替芬和苯并咪唑酮衍生物奧沙米特（Oxatomid）對組胺及白細胞三烯有拮抗作用，可是不能通過吸入途徑給藥。因為奧沙米特要在服后數天之后才產生作用，它僅限于治療慢性變應性病例。此外，上述兩藥制劑在動物和人體上能引起明顯的鎮靜作用，即不希望有的副作用。與此對比，丁醇衍生物特非那定（Terfenadin）和苯并咪唑類化合物阿司咪唑（Astemizol）沒有鎮靜的副作用。然而，這兩種藥水溶性差而不能通過吸入給藥，且像其他抗組胺藥物一樣，在長時期治療中導致不希望有的體重增加。所有上述活性物質，沒有其注射液，在緊急情況下，允許通過腸胃外迅速給藥。

令人驚奇地發現，在3-位取代的2，6-二烴基吡啶化合物及其1-氧化物結構4-位上，引進具特殊堿性功能的烴氨基后，可得到一批新化合物。由于它們具有價值的藥理性質，非常適合于由IgE介導的即發型變應性疾病的治療。它們顯出對致痙物質組胺、緩激肽、血小板活性因子和白細胞三烯有明顯的抑制作用。通過對肥大細胞的保護效應，持久地抑制變應性遞質釋放，并能經過腸胃外、吸入或口服等途徑給藥，從而確保快速起作用。它們具有迄今未知的最佳作用特征，因此有可能作為一種變應性疾病長遠的有效療法。和它們相比，同類的一些藥物只顯示出上述理想的藥物作用譜中的部分活性。

此外，這些發明創造的化合物，也適合用作合成更廣泛的，更有價值的藥物原料。

如前所述，當前的發明涉及到新型堿性取代吡啶化合物，包括所有的鹽類、制備方法和藥物應用，特別指出在特異反應性的呼吸道疾病中，如在變應性鼻炎、變應性哮喘、過敏性休克、變應性皮炎和變應性結膜炎中的應用。

因此，該發明的主題是具結構通式Ⅰ的吡啶衍生物（見專利權限1），其中：