[其他]高純度的阿卡波糖

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86108259
• 申請(qǐng)日: 1986-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN86108259A
• 公開（公告）日: 1987-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 埃里奇·勞恩巴赫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜爾公司
• 主分類號(hào): C07H3/08
• 分類號(hào): C07H3/08;A61K31/70
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊松堅(jiān),周順之

本發(fā)明涉及到高純度的阿卡波糖（acarbose）及其制備方法，也涉及到將高純度阿卡波糖作為藥物的應(yīng)用及該藥物的制備。

阿卡波糖可作為人體小腸蔗糖酶復(fù)合物的抑制劑，阿卡波糖用作治療糖尿病的藥物。

阿卡波糖（Acarbose）是0-4，6-雙脫氧-4-〔（1S，4R，5S，6S）-4，5，6-三羥基-3-（羥甲基）-2-環(huán)己烯-1-氨基〕-α-D-吡喃葡糖基-（1→4）-0-α-D-吡喃葡糖基-（1→4）-D-吡喃葡糖。

抑制劑可通過(guò)對(duì)游動(dòng)放線菌種（Actinoplanes????species）發(fā)酵而得到（見德國(guó)專利說(shuō)明書2，209，832，德國(guó)專利說(shuō)明書2，209，834，德國(guó)專利說(shuō)明書2，064，092），并須從發(fā)醇肉法分離出來(lái)。為此，已有這些提純方法的介紹。（見德國(guó)專利說(shuō)明書2，347，782和德國(guó)專利說(shuō)明書2，719，912號(hào)）。

在這些提純方法中，阿卡波糖粘結(jié)于強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換劑，并用鹽溶液或主要用稀酸對(duì)其洗脫。用陰離子交換劑中和后得到的阿卡波糖，在干燥物質(zhì)中其含量為78-88%（高壓液相色譜法）。這些分離制品仍然含有雜質(zhì)，即含有約10-15%的對(duì)糖有顯色反應(yīng)的次要成分、1-4%的灰分和若干有色成分。用于人體藥物的阿卡波糖，需具有更高的純度，然而，根據(jù)上述先有技術(shù)，僅僅通過(guò)用弱酸陽(yáng)離子交換劑取代強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換劑，是不能達(dá)到要求的，因?yàn)槿跛彡?yáng)離子交換劑不能充分地結(jié)合非常弱的堿性的阿卡波糖，并且在洗脫物中出現(xiàn)不純物。

現(xiàn)在，令人意料不到地發(fā)現(xiàn)了，在嚴(yán)格控制的pH值范圍內(nèi)，用非常弱的酸性親水陽(yáng)離子交換劑，通過(guò)一步過(guò)程即可將按先有技術(shù)預(yù)提純的阿卡波糖從殘余鹽類、有色物質(zhì)和含糖的堿性次要成分提純出來(lái)。這樣提純后的阿卡波糖的含量增加到至少為90%（按重量計(jì)），更好的情況是，達(dá)95-98%（按重量計(jì)）或更高;硫酸鹽灰分降低到0-0.5%;糖類次要成分降低到少于10%（按重量計(jì)），更好的是，降低到2-5%（按重量計(jì)）或更低。

因此，本發(fā)明涉及到其糖類次要成分含量少于10%（重量計(jì)）的阿卡波糖。

本發(fā)明中以含糖類次要成分為2-5%（重量計(jì)）的阿卡波糖為較佳。而最佳的是阿卡波糖含低于2%（按重量計(jì)）的糖類次要成分。

為了制備本發(fā)明的阿卡波糖，采用了特殊的色譜分離法，使用了經(jīng)預(yù)提純的阿卡波糖制成的溶液。例如這種溶液可由德國(guó)專利說(shuō)明書2，719，912號(hào)所介紹的方法而制得。將濃度為1-20%、pH為3.5-6.5（最好為4.0-5.5）的上述溶液加到一個(gè)色譜柱中。合適的柱填充物為弱酸陽(yáng)離子交換劑，它具有羧基官能團(tuán)，并以葡聚糖、瓊脂糖和纖維素為基質(zhì)，或者是由加入了聚丙烯酰胺的上述組分所衍生得到的交換劑，例如市售的各類型離子交換劑有：弱酸型陽(yáng)離子交換劑（CM-Sephadex）、取代基瓊脂糖凝膠（CM-Sepharose）、羧甲基纖維素（CM-Cellulose）及CM-Cellufine。尤其值得注意的是，含羧基官能團(tuán)，并以聚苯乙烯、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸為基質(zhì)的商品用弱酸型交換劑不能被用于這種提純。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及到制備含糖類次要次成分少于10%（以重量計(jì)）的阿卡波糖的方法，其特征在于將pH為4到7、濃度為1-20%（重量計(jì)）的預(yù)提純的阿卡波糖水溶液加到一個(gè)色譜柱中，該柱含有作為填充材料的弱酸酸陽(yáng)離子交換劑，交換劑具有羧基官能團(tuán)，并以葡聚糖，瓊脂糖和纖維素為基質(zhì);或者是由加了聚酰胺的上述物質(zhì)而衍生所得到的交換劑。專門用脫氣的蒸餾水對(duì)色譜柱進(jìn)行洗脫，于適當(dāng)?shù)牟课唬捎脩T用的方式將阿卡波糖從柱洗脫液中分離。

加入到柱中的預(yù)提純阿卡波糖水溶液體積是受限制的。可加入的水溶液的最大體積相當(dāng)于柱的填充體積，最好是少于柱體積的60%。由于這個(gè)原因，為提純一定量的阿卡波糖，所采用的水溶液濃度不能太低，因?yàn)樽钸m于提純用的離子交換劑易于收縮，宜將濃度控制在偏上的范圍。其濃度以7-20%為好。

加入水溶液后，專門用脫氣蒸餾水對(duì)柱進(jìn)行洗脫。在此過(guò)程中，首先流出鹽、中性糖分和有色附隨物質(zhì)，接著，更緩慢地，呈一較寬的波峰的阿卡波糖流出。糖類堿性次要成分留在柱上，直到將柱再生時(shí)才被除去。這樣，阿卡波糖存在于pH為6-7的高純度的水溶液中，可以用慣用的方式將其濃縮，并以高純度的狀態(tài)將其干燥。

色譜柱上的阿卡波糖性能取決于若干因素。在實(shí)際操作過(guò)程中，決定性的因素為柱填充物的平衡化pH值和色譜操作過(guò)程中的溫度。