[其他]光學活性的2-氯-12-(3-二甲氨基-2-甲基丙基)-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮雜環辛烷及其制備方法

無效

• 申請號: 86108260
• 申請日: 1986-12-17
• 公開（公告）號: CN86108260A
• 公開（公告）日: 1987-09-09
• 發明（設計）人: 拉斯洛·羅薩;魯薩·彼托茨;埃尼科·茨爾特·尼·基斯利;彼得·托姆普;加伯爾·吉格勒爾
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D273/00
• 分類號: C07D273/00;A61K31/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,王杰

本發明涉及新型光學活性的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮雜環辛烷（dioxazocine）（化學式Ⅰ），其制備方法和含有這些化合物的組合物。

這些新型光學活性的二氧氮雜環辛烷具有良好的藥物活性，例如有安定鎮痛活性，尤其適于治療帕金森氏病。

已知外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]-二氧氮雜環辛烷具有局麻作用和抗帕金森氏病的活性[UK-PNo2001980????B]。該外消旋化合物有一個不對稱碳原子，因而可以存在兩種光學活性的異構體。這些異構體至今尚未被分離。

已經發現，化學式Ⅰ的光學活性化合物的抗帕金森氏病活性比外消旋化合物的活性高得多。下面的藥理試驗數據證明了這一點。

外消旋化合物的鹽酸鹽，（-）-異構體的鹽酸鹽（實例6的化合物，該鹽的旋光性為（+））和（+）-異構體的鹽酸鹽[實例7的化合物，該鹽的旋光性為（-）]對小鼠的口給藥急性毒性和對震顫素引起的震顫的抑制作用已試驗（后一試驗表示抗帕金森氏病的作用）。在后一情形中，是對小鼠腹腔注射20mg/kg的震顫素[1，1′-（2-亞丁炔基）-二吡咯烷]所引起的震顫的抑制作用，如同在《科學》雜志124卷，79頁（1956）所敘述的那樣。待試的化合物是在給震顫素前1小時經口給動物服用，注射震顫素45分鐘后，評價產生的震顫。所得的結果列于表1。

表1對震顫素引起的震顫的抑制作用

化合物 LD₅₀（mg/kg）口服 ED₅₀（mg/kg）口服 T.I

/實例號/

外消旋物????270????25????10.8

6????160????2.2????72.7

7????460????7????65.7

T.I.＝治療指數

由表1可以看出，雖然外消旋化合物的治療指數等于10.8，但對映體的治療指數卻高達6到7倍。這個事實是令人驚奇的，因為一般來說，一個對映體的活性比外消旋物的高，則另一個對映體的活性比外消旋物低。

光學活性的化學式Ⅰ的化合物，可由外消旋的2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮雜環辛烷經拆分對映體得到。

按照本發明的一種變通方法，用光學活性的有機酸拆分該外消旋化合物。在本說明書中“拆分”一語，系特指包括如下步驟的一個過程：

（ⅰ）一個或兩個對映體與光學活性的有機酸反應，轉變成酸加成鹽;

（ⅱ）適宜的溶劑中以結晶的方法，將一種對映體與光學活性的有機酸形成的鹽，與另一種對映體或其與光學活性的有機酸形成的鹽分開;

（ⅲ）自酸加或鹽中將一種或兩種對映體完全游離出并分離。

作為光學活性的有機酸，特別是用于拆分的任何羧酸可以用，例如苯基乳酸，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，水溶助長酸，扁桃酸，2-吡咯烷酮-5-羧酸，乳酸，取代的乳酸;氨基酸或其衍生物，例如門冬酰胺，谷氨酸，亮氨酸，N-乙酰亮氨酸，N-（對甲苯磺酰）-谷氨酸等等，還有光學活性的磺酸，例如10-樟腦磺酸，6，6′-二硝基-2，2′-聯苯甲酸等等。

拆分2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二氧氮雜環辛烷最好用L-（+）-酒石酸。

本發明的拆分方法中，所用的光學活性的有機酸量與外消旋堿呈等摩爾量。或者也可用較多或較少量的光學活性的有機酸。

作為適宜的溶劑有水;極性的、非極性的或偶極性的有機溶劑，例如芳香烴，如苯，甲苯或二甲苯;囟代脂烴或芳烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳或氯苯;烷醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇或十二烷醇;二甲基甲酰胺;二甲基亞砜;乙腈等，或者用它們的混合物。

拆分外消旋的二氧氮雜環辛烷化合物，最好是在水性介質或二氯甲烷中進行。

本發明的拆分，通常是在溫度約0℃到100℃下進行。

按照本發明的另一種變通方法，是基于對映體化合物的溶解度差異，用物理拆分將對映體分開。為此，將外消旋化合物溶解于適當的有機溶劑中，放入一種純對映異構體的晶種，使該種對映體結晶出。用這種方法，可以得到較大量的這種對映體。若也要分離出另一種對映體，則在該母液中再溶解一些外消旋化合物，最好采用外消旋化合物的原濃度，再向所得溶液中放入另一種純對映體的晶種，從而結晶出該種對映體。