[其他]硝噻烯啶的合成方法

無效

• 申請號: 86108424
• 申請日: 1986-12-17
• 公開（公告）號: CN86108424A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發明（設計）人: 比利·格林尼爾·杰克遜;布魯斯·安德魯·斯洛姆斯基
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28;//;27726)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

根據Pioch的美國專利第4，375，547號所述，硝噻烯啶

（Nizatidine）是N-[2-[[[2-[（二甲氨基）甲基]-4-噻唑基]-甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺化合物的俗名，它是一種抗潰瘍的化合物。該專利公開了硝噻烯啶的合成，方法是使4-[[（2-氨乙基）硫]-甲基]-N，N-二甲基-2-噻唑甲胺與1，1-二甲基硫-2-硝基乙烯反應以制得相應的2-硝基-1-甲基硫-1-乙烯胺衍生物，然后，該衍生物與甲胺反應，便轉化成硝噻烯啶。上述專利所公開的制備方法產生了副產品甲硫醇氣體，從所周知，這種氣體會產生一種難聞的氣味，這就要求采用額外的提純設備來把它除去。

本發明提供了一個制備硝噻烯啶的方法，方法包括使1-烷氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺與4-[[2-氨乙基）硫]-甲基]-N，N-二甲基-2-噻唑甲胺在水中反應。本發明的方法不會產生甲硫醇氣體，因此對于把成本作為一個重要考慮因素的硝噻烯啶的大規模生產特別有價值。

本發明提供了一個制備具有下面結構式的硝噻烯啶的方法，

該方法包括使結構式（式中R為C_1-4烷基）為：

的1-烷氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺與結構式為

的4-[[（2-氨乙基）硫]-甲基]-N，N-二甲基-2-噻唑甲胺反應。

在一個適當的反應容器內，使1-烷氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺與4-[[（2-氨乙基）硫]甲基]-N，N-二甲基-2-噻唑甲胺在極性溶劑，如水中，化合就可以實現本發明的方法。最好是把噻唑甲胺加入到硝基乙烯胺在水中的懸浮液中。

在本發明的方法中最好用水作溶劑。水的用量沒有嚴格規定，但不要多于為使原料噻唑甲胺和硝基乙烯胺懸浮而所需要的水的用量。

本方法中每摩爾當量的噻唑甲胺所需用的1-烷氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺的用量約為1至2個摩爾當量。這兩種起始反應物以約等克分子量使用較好。

本反應在約10℃至100℃的溫度下進行約10分鐘至24小時后便基本完成，若在約15℃至60℃的溫度下反應約30分鐘至約4小時則較好。

R為甲基或乙基較佳。

可用常規方法分離本方法的產品。一般說來，可用適當的堿（例如碳酸氫鈉）中和溶液，然后用一種不與水混溶的有機溶劑（例如二氯甲烷）萃取中和后的混合物。分離有機相，然后一般在真空下蒸發溶劑。如有需要，可采用常規技術最后提純剩留物，如用普通溶劑進行結晶，或用固體載體如硅膠或鋁土進行凈化。

現已發現按本發明的方法生產的產品純度總是高的，因此不需要另外的昂貴的純化步驟就可使用。在工業化生產中本方法還有一個優點，即不會產生帶有難聞氣味的付產物甲硫醇，因此不需要特殊的設備、處理步驟和適當的排出裝置來消除惡臭。

本方法中所使用的起始原料是本技術領域中熟知的，并可采用先有技術的方法很容易地制得。噻唑甲胺已在美國專利第4，375，547中公開。1-烷氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺類最好是由四氟硼酸三烷基氧鎓和N-甲基-2-硝基乙酰胺在對質子有惰性的溶劑中反應制得。

以下的實例進一步說明本發明的方法。這些實施例無論從那方面來看都不是對本發明的范圍的限制，也不應作這樣的理解。

實例1

硝噻烯啶的合成

A.1-甲氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺的合成：

將3.33克（0.028摩爾）N-甲基-2-硝基乙酰胺和4.8克（0.032摩爾）四氟硼酸三甲基氧鎓溶于100毫升二氯甲烷中的溶液，在約25℃下攪拌約二十小時。然后把100毫升冷的飽和碳酸氫鈉溶液加進上述混合物中。把各層分離，用30毫升二氯甲烷萃取含水相。將有機萃取物合并，并用無水硫酸鎂干燥。然后過濾混合物，在真空下蒸發揮發性組分，可得1.30克黃色固體狀的1-甲氧基-N-甲基-2-硝基乙烯胺。產率是35.2%。產品的結構是由質子核磁共振（NMR）測定的。