[其他]治療用化合物

無效

• 申請號: 86108547
• 申請日: 1986-12-17
• 公開（公告）號: CN86108547A
• 公開（公告）日: 1987-08-19
• 發明（設計）人: 詹姆斯·愛德華·杰弗里;德里克·懷布勞
• 申請（專利權）人: 布茨公司
• 主分類號: C07C87/62
• 分類號: C07C87/62;A61K31/13
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金

本發明涉及用于治療抑郁癥的N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽。

英國專利說明書2098602描述了適于制備上述化合物的制備方法。本申請人發現：按上述專利申請所述方法制備的N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽，不同的取樣，其含水量不同，而且這些鹽酸鹽都有吸濕性。由于吸濕性原料難以處理，所以在藥物制劑中人們不愿使用吸濕性原料。藥物制劑中的一條基本要求就是：每一劑型中所含活性組份的量應該是相同的。而用能從環境中吸水的活性組份則很難達到這一要求?，F已發現：如果把N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）-環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽制成其一水合物，即可得到一非吸濕性產物，該產物適于制成膠囊，片劑及其它藥物劑型。因此本發明包括：N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物，其制備方法，含有它的藥物組合物及這些藥物組合物在治療抑郁癥中的用途。

使N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽與包括水或含水的介質接觸，便可制得N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物。較好的方法是使N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽在水或含水介質〔即水和與水不相混溶的溶劑如甲苯，二甲苯或環己烷的混合物或水和與水相混溶的溶劑如丙酮，異丙醇，工業甲基化酒精，2-乙氧基乙醇，四氫呋喃，1，4-二噁烷，乙酸甲酯或1，2-二甲氧基乙烷的混合物〕中重結晶制得N，N-二甲基-1-（1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物。制備N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物的其它方法包括：a）使固體N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽（最好是細顆粒）與包括水蒸汽或含水蒸汽的氣體介質接觸，b）將N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽懸浮于水或含水介質中。

用鹽酸或含有鹽酸的溶劑（如丙酮或乙醇）處理N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺也可制得N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物。

本發明包括用于治療抑郁癥的藥物組合物，該組合物由治療有效量的N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物和藥物上可以接受的稀釋劑或載體混合而成。這些藥物組合物可以采用任何適于口服，直腸，非腸道或局部給藥的已知的藥物組合物的劑型。適用于這些組合物的藥物上可以接受的稀釋劑和載體是藥學專業人員所熟知的。如口服給藥，最好的藥物組合物是片劑或膠囊，每一片或每膠囊可含有0.5到25毫克，最好是1到12.5毫克N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物。

本發明的藥物組合物可用于治療人的抑郁癥，在這樣的治療中，每人每天服用N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物的總量可為0.5至150毫克，最好1至50毫克，可一次或多次給藥。

下列實例描述了N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物的制備，以詳細說明本發明。本申請人發現：按英國專利說明書2098602所述方法制備并在實例1至11和14至16中用做起始原料的N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽是吸濕性的，而且含水量不同，但少于一摩爾當量。

下文實例中的產物經過滿意的元素分析（C，H，N，Cl）和滿意的含水量分析鑒定過。

當用慣用的實驗室裝置測定N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物的熔點時，可以相信;隨著溫度升高，樣品脫水，而觀察到的熔點是脫水后物質的熔點。

實例1

將N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽（0.5克）溶于沸水（5毫升）中。趁熱過濾溶液，冷卻濾液。產物從冷卻后的濾液中結晶出來，過濾收集產物，在室溫下真空干燥，得到N，N-二甲基-1-〔1-（4-氯苯基）環丁基〕-3-甲基丁胺鹽酸鹽-水合物（熔點：193-195.5℃）。

實例2