[其他]具有抗炎和止痛療效的苯甲酸和苯甲酸酯衍生物

無效

• 申請號: 86108626
• 申請日: 1986-12-19
• 公開（公告）號: CN86108626A
• 公開（公告）日: 1987-07-22
• 發明（設計）人: 格雷厄姆·約翰遜;邁克爾·F·拉弗蒂
• 申請（專利權）人: 沃納·蘭伯特公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;C07C103/32;C07C147/06;C07C157/00;A61K31/16;A61K31/21;A61K31/17;A61K31/398
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼,曹恒興

本發明涉及的新穎化合物，具有治療關節炎、哮喘、露諾病、炎性內臟紊亂，三叉神經或皰疹神經痛、炎性視力障礙、牛皮癬和/或治療牙痛和頭痛，尤其是血管性頭痛例如偏頭痛、Cluster和混合血管綜合癥、以及非血管壓迫頭痛的苯甲酸和苯甲酸酯的衍生物。因此，本發明也是一種包括同藥物上可接受的載體一起的新穎化合物的藥物組合物，或是這種化合物為治療上述疾病的使用方法。

在已知的化合物中有苯甲酸衍生物，該衍生物局限于（萘氧基）異丁酰氨基的取代基，以及公開了這種化合物的抗炎療效，見美國專利號4，183954。另外，Q.Exner等人在《Quantitative????Evaluation????of????the????Inductive????Effect，》Coll.Czech????Chem，Commun.27卷，2299頁（1962年）中公開了N-（4-羧基芐基）乙酰胺，但Exner等人沒有涉及該種化合物的療效和應用。

許多專利公開了有關辣椒辣素的化合物，這種化合物不是苯甲酸衍生物，但具有種酰氨基、磺酰酰氨基或酰氨基磺?；约芭c芐基或類似芐基部分化合物的硫化酰氨鍵。所知的這種化合物見美國專利4，313，958號，要求保護辣椒辣素的應用權利，還可參閱美國專利4，460，602號;美具專利4，401，663號;歐洲專利申請號0，132，113;美國專利4，424，203號;歐洲專利申請號0，132，114;歐洲專利申請號0，132，346和歐洲專利申請號0，132，115以及歐洲專利申請0，149，544和0，149，545和0，149，545號。在歐洲專利申請0，132，115、0，132，346、0，132，114、0，132，115、0，149，544和0，149，545號中包括在芐基部分的短鏈酰基，美國專利3，992，540號公開了3-喹啉-甲酰胺，作為參考文獻中化合物的療效，公開了止痛法。但是，沒有一篇文獻講到具有如苯甲酸部分及取代基或者特別是結合本發明部分的化合物。

本發明的化學結構式為（Ⅰ）的新穎化合物及其在藥物上可接受的無毒堿加成鹽或酸加成鹽，化學結構式（Ⅰ）如下：

式中：

（a）R₁是四唑基或COOR¹，其中R′是H或含1-4個碳原子的較低烷基;

（b）B是

（C）X和Y任意是H或1-4個碳原子的較低烷基;

（d）R₂是1-11個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基;

（e）Q是CH₃、COOH、Br、NH₂、H、咪唑基、環己基

當B是（B₁）和Q是H的條件時，那未R₂不是亞甲基。

“1-4個碳原子的較低烷基”指的是直至4個碳原子例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基的直烴鏈或支烴鏈。

亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基是二價烴直鏈或二價烴支鏈，各自包括一個或多個單碳-碳鍵、雙重碳-碳鍵或三重碳一碳鍵。

本發明較好的實施例包含COOH，示于下述化學式（Ⅱ）：

式中：X、Y、B、R₂和Q如上定義。本發明更好的實例是化學式（Ⅱ）的化合物，其中：B是B₁，以及X、Y、R₂和Q如上述定義。本發最佳實施例是化合物N-（4-羧基芐基）壬酰胺。較好的應用方式是治療頭痛，尤其是偏頭痛。

制備酸加成鹽的適宜酸是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等，以及有機酸例如乙酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、精氨酸、乳酸、灑石酸和磺酸例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸。

本發明的堿鹽包括那些對局部性或全身性下藥安全的鹽類，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽等。

一般由下述方案說明本發明化合物的制備方法：

式中：R₁、X、Y、B、R₂、Q如上述定義，Hal是氯、溴或碘，而氯為最佳。

制備方法采用標準的用于實例或類似于下文實例的合成技術，制備所用的起始材料是已知的并容易得到的或者可由已知方法制得。