[其他]醚異腈及其放射性標(biāo)記配合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86108714
• 申請日: 1986-12-22
• 公開（公告）號: CN86108714A
• 公開（公告）日: 1987-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 保羅·路易斯·伯格斯坦;維納亞卡姆·蘇布拉曼亞姆
• 申請（專利權(quán)）人: 納幕爾杜邦公司
• 主分類號: C07C119/02
• 分類號: C07C119/02;A61K49/02;A61K43/00
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英

本發(fā)明涉及新穎的醚取代異腈，即這些異腈的放射性標(biāo)記配合物，和將異腈放射性標(biāo)記配合物用于心肌攝象的方法。

Jones等人于1984年6月5日出版的美國第4，452，774號專利中，敘述了各種不同的放射性異腈配合物及其作為攝象劑的應(yīng)用。Jones等人所敘述的配合物的通式是：

式中A是選自放射性同位素Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、W、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb和Ta的放射性核，例如，^99mTc、⁹⁹Tc、⁹⁹Ru、⁵¹Cr、⁵⁷Co、¹⁸⁸Re和¹⁹¹Os;

（CN）_XR是通過CN基的碳原子與放射性核鍵合的異腈一合配位體或異腈多合配位體;R是有機(jī)基;B和B′是從其他各自選自對于本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是眾所周知的可生成異腈配合物的配位體，其中包括水、氯和溴基、以及包括一個(gè)或多個(gè)能與上述放射性核形成鍵的供電子原子;X和Y各自為由1至8的整數(shù);Z和Z′各自為0或由1至7的整數(shù);但是（XY）+Z+Z′必須小于或等于8;而n表示配合物的價(jià)數(shù)，此價(jià)數(shù)可等于0（電中性）、或正、負(fù)整數(shù)，而配合物的具體價(jià)數(shù)則取決于A的價(jià)態(tài)和R、B和B′的電荷數(shù)。如果此配合物準(zhǔn)備用于體內(nèi)藥物時(shí)，則任何所需要的相反離子的存在可由配合物上的電荷的需要來確定，但是，這些相反離子必須是藥物可接受的離子。

在上述通式中，R可以是脂肪族或芳香族的有機(jī)基，而且可取代上各種各樣的帶電荷的或不帶電荷的基。當(dāng)上述有機(jī)基R上有帶電荷的取代基時(shí)，則所形成配合物上的電荷數(shù)是配位體（R、B、和B′）的電荷數(shù)和放射性核的電荷數(shù)的總和。可存在的芳香基R是苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、二苯基以及帶有取代基的芳香基，該取代芳香基上的取代基可包括象鹵基、例如，氯基、溴基、碘基或氟基;羥基、硝基、烷基、烷氧基等;可存在的脂肪基R是烷基、最好是含有1至20個(gè)碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基、2-乙基己基、十二烷基、十八烷基等。脂肪基上的取代基可包括與上述取代芳香基上相同的取代基。

Johes等人認(rèn)為他們所敘述的配合物可用于觀測心血管、檢查血液灌注短缺的肺及其有關(guān)聯(lián)部位的血栓、研究肺功能、研究腎排泄和拍攝骨髓和肝膽管系統(tǒng)。

實(shí)際上，Jones等人推薦的簡單烴類異腈的锝配合物，例如，叔丁基異腈，已證明在人的肝和肺中的濃度稍高〔Holman等人，J.Nucl，Med.，25，1380（1984）〕。肺中放射性核過早的高濃度要求推遲心臟的拍攝，以便在拍取有用的心肌像之前使肺機(jī)能恢復(fù)正常。此外，肝內(nèi)放射性核的濃度高，使檢查心肌尖部位的灌注短缺更加困難。顯然，需要有一種選擇性更高的心肌攝象的制劑。

本發(fā)明的目的是提供新穎的醚取代異腈及其診斷制劑（diagnostic????kits）、這些異腈的放射性標(biāo)記配合物（最好是Tc99m）、和應(yīng)用放射性配合物的診斷方法。雖然Jones等人在美國第4，452，774號專利公開的通式包括了本發(fā)明的放射性標(biāo)記的、醚取代的異腈配合物，但是并未具體公開象本發(fā)明這樣的配合物，同時(shí)Jones等人也未設(shè)想過這些醚取代異腈所具有的令人注目的優(yōu)越攝象特性。

更具體地來說，本發(fā)明的一個(gè)內(nèi)容是提供一種通式Ⅰ的新穎醚取代異腈（及其制劑）：

式中：A是直鏈或支鏈烷基和R是直鏈或支鏈烷基，條件是A加R的碳原子總數(shù)等于4至6，另一個(gè)條件是當(dāng)A加R的碳原子總數(shù)等于6時(shí)，與異腈基連接的第一個(gè)碳原子是季碳原子，再一個(gè)條件是A不是（CH₂）₃。

本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是涉及這些通式為〔M（CN-A-O-R）₆〕的醚異腈的新穎放射性標(biāo)記配合物，式中M是放射性核，最好是Tc99m。本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是涉及這些放射性標(biāo)記異腈配合物作為心肌攝象劑的應(yīng)用。

將通式Ⅱ的一種烷氧基胺甲酰化生成相應(yīng)的甲酰胺Ⅲ，然后將其脫水為異腈Ⅰ，即可容易地制備本發(fā)明的異腈。