[其他]抗菌素TAN—749化合物及其制備

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86108770
• 申請日: 1986-12-09
• 公開（公告）號: CN86108770A
• 公開（公告）日: 1987-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 原田節(jié)夫;小野英男
• 申請（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07C101/12
• 分類號: C07C101/12;C07C101/24;C07C123/00;C12P13/04;//;C12R138)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣,辛敏忠

本發(fā)明是有關(guān)新的抗菌素TAN-749（下面某些情況下簡寫為“TAN-749”）化合物及其制備方法，該化合物適用于作治療細(xì)菌感染疾病的藥物。

δ-羥基-β-賴氨酸，一種TAN-749A和C的氨基酸（下面敘述），系已知作為抗菌負(fù)霉素成份的氨基酸〔見the????Journal????of????the????American????Chemical????Society????93，6305（1971）〕。

由于基于抗菌素的治療學(xué)的進(jìn)展，大部份細(xì)菌引起的疾病已被治服，然而，在傳染病醫(yī)藥領(lǐng)域里，仍然存在某些重要問題。例如，長時(shí)間或高劑量的常用抗菌素投藥法引起致病細(xì)菌菌叢變異（細(xì)菌替換）或出現(xiàn)抗藥性細(xì)菌（獲得抗藥性），結(jié)果使疾病增加。為解決這些問題就需要具有新結(jié)構(gòu)、新生物活性的抗菌素或合成這些新抗菌素的中間體。

本發(fā)明人在其尋找新抗菌素的研究中，從土壤中離析出許多細(xì)菌品種，然后分離和研究由這些品種產(chǎn)生的抗菌素，發(fā)現(xiàn)某些微生物屬于產(chǎn)生新的抗菌素的假單胞菌屬，它具有抗格蘭氏陽性及格蘭氏陰性細(xì)菌（包括具有抗藥性的菌株）的抗菌活性，并可通過在培養(yǎng)基中培養(yǎng)相應(yīng)微生物而積聚在培養(yǎng)基上。然后本發(fā)明人分離此種抗菌素，并根據(jù)它的物理化學(xué)和生物特性，證明其為一種新的抗菌素，將之命名為抗菌素TAN-749。TAN-749由四種成份組成，它們被稱之為TAN-749A、B、C、D。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)各TAN-749成份由下述結(jié)構(gòu)式表示：

No. TAN-749 R⁵R⁶R²

1 A -CH₃-H -H

2 B -CH₃-H -CH₃

3 C -H -CH₃-H

4 D -H -CH₃-CH₃

（R^＊）表示按R-S旋光性表示的R-構(gòu)型。

本發(fā)明人進(jìn)一步使用TAN-749作為原料進(jìn)行分解反應(yīng)，獲得一種中間體，用以合成其具有更高生物活性的衍生物。

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人進(jìn)行更深入的研究從而完善了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及：

（1），由下式表示的化合物或其鹽

其中R¹是氫、己?；蛏嚼骢；琑²是氫或甲基，R³是加以保護(hù)的或未被保護(hù)的氨基，R⁴是羥基或2-脒基-乙氨基，但必需當(dāng)R¹和R²均為氫和R³是氨基時(shí)，R⁴才是2-脒基-乙氨基，或當(dāng)R¹是山梨酰基和R⁴是2-脒基-乙氨基時(shí)，R³才是加以保護(hù)的氨基。

（2），制備由下式表示的化合物或其鹽的方法

其中R¹、R²和R³定義同上，但必需R¹和R²均是氫時(shí)，R³才是加以保護(hù)的氨基。該方法包括使下式表示的化合物或其鹽進(jìn)行水解

式中R¹′是己酰基或山梨?；?，R²和R³定義同上。

（3），制備由下式表示的化合物或其鹽的方法

式中R¹″是氫或己?；?，R²、R³和R⁴定義同上，但必需當(dāng)R¹″和R²均是氫和R³是氨基時(shí)，R⁴才能是2-脒基-乙氨基。該方法包括將下式表示的化合物或其鹽進(jìn)行催化還原，必要時(shí)，進(jìn)一步進(jìn)行脫酰

式中R²、R³和R⁴定義同上，而R⁵和R⁶各為氫或甲基，但R⁵和R⁶不能同時(shí)為氫或甲基。