[其他]作為抗菌藥的5-氨基和5-羥基-6，8-二氟喹諾酮

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 86108942
• 申請(qǐng)日: 1986-12-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN86108942A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿肖克·K·特里漢;約瑟夫·P·桑切斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沃納-蘭伯特公司
• 主分類號(hào): C07D401/10
• 分類號(hào): C07D401/10;C07D471/04;A61K31/495;//;24104;21556)
• 代理公司: 中國(guó)專利代理有限公司
• 代理人: 楊鋼

1-環(huán)丙基-6-單氟代和6，8-雙氟代-1，4二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸（7-位上具有哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基）在歐洲專利公開(kāi)號(hào)78362、德國(guó)專利公布號(hào)3318145和比利時(shí)專利號(hào)899，399中已有報(bào)道。類似地在7-位上帶有哌嗪基側(cè)鏈的8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸在歐洲專利公開(kāi)號(hào)167，763中已有敘述。這類化合物被稱為廣譜抗菌藥。

5-氨基-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氯代-7-〔1-哌嗪基〕-3-喹啉羧酸在日本專利公開(kāi)號(hào)58：174，367中作了敘述。共同未決的1985年8月30日的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)770，897把一組5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟喹諾酮作為廣譜抗菌藥加以敘述。在七位上的氨基取代限于吡咯烷類和螺胺類。

出乎意外地發(fā)現(xiàn)了至今尚未叔敘過(guò)的本發(fā)明的5-氨基-和5-羥基-1-環(huán)丙基喹啉-或1，5-二氮雜萘-3-羧酸的7-哌嗪衍生物，不僅具有一般好的廣譜抗菌活性，尤其是對(duì)于綠膿桿菌有較好的活性，而綠膿桿菌在抗菌素治療上是一種重要而難于殺死的細(xì)菌。

本申請(qǐng)為1985年12月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)808，122的連續(xù)部分。

因此，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其可用作醫(yī)藥的酸加成鹽或堿鹽，

其中R是氫、陽(yáng)離子或1到6個(gè)碳原子的烷基;R₁是氨基、羥基或1到3個(gè)碳原子的烷氧基;x是CH、CBr、CCl、CF、CCF₃或N，R₂各自獨(dú)立地表示氫或1到6個(gè)碳原子的烷基。

本發(fā)明也包括藥物組合物，它包含抗菌有效量的式Ⅰ的一種化合物及其可用作醫(yī)藥的鹽類，與藥物學(xué)上能接受的載體混合。

本發(fā)明還包括一種在哺乳動(dòng)物中治療細(xì)菌感染的方法，即將抗菌有效量的上面規(guī)定的藥物組合物給予需要它們的哺乳動(dòng)物。

本發(fā)明的化合物可以容易地通過(guò)式Ⅱ化合物與式Ⅲ的哌嗪衍生物反應(yīng)來(lái)制備，

其中R₁和X規(guī)定如上;R′是氫、1到6個(gè)碳原子的烷基或芐基，L是氟或氯，

其中R₂規(guī)定如上，當(dāng)R′是芐基時(shí)，通過(guò)已知方法將芐酯轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸，如果需要，再用已知方法將游離酸轉(zhuǎn)變成它的可用作醫(yī)藥的酸加成鹽或堿鹽。

為了本反應(yīng)，如果需要，哌嗪可用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該基團(tuán)使它實(shí)質(zhì)上對(duì)于反應(yīng)條件呈惰性。因此，例如可用下列基團(tuán)作保護(hù)基團(tuán)，如：羧酰基，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基;烷氧羰基，如乙氧羰基、叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基、β-碘乙氧羧基;芳氧羰基，如芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、酚氧羰基;甲硅烷基，如三甲硅烷基;一些基團(tuán)如三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯氧基羰基、鄰硝基苯亞磺酰基、二苯基氧膦基、對(duì)甲苯磺酰基和芐基都可使用。如果需要，在化合物Ⅱ與式Ⅲ的哌嗪反應(yīng)后，可用本專業(yè)熟練人員所知道的方法除去保護(hù)基團(tuán)。例如用酸或堿水解可除去乙氧羰基，用氫解可除去三苯甲基。

結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物與適當(dāng)保護(hù)或未保護(hù)的式Ⅲ哌嗪間的反應(yīng)可用溶劑或不用溶劑來(lái)完成，最好在較高的溫度，維持足夠時(shí)間以便使反應(yīng)基本完全。該反應(yīng)最好在有酸接受體如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽或叔胺和三乙胺、吡啶或甲基吡啶存在時(shí)進(jìn)行。也可用過(guò)量的哌嗪作酸接受體。

本反應(yīng)合適溶劑為非活潑性的溶劑如乙腈、四氫呋喃、乙醇、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶、水等等。也可用混合溶劑。

方便的反應(yīng)溫度在約20°到約150℃的范圍內(nèi);溫度較高時(shí)通常需要的反應(yīng)時(shí)間也較短。

除去保護(hù)基團(tuán)可以在產(chǎn)物分離之前或之后進(jìn)行。或者，保護(hù)基團(tuán)不必除去。

具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的起始化合物在本領(lǐng)域是已知的，如果是新的，可以從已知的原料通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法或其變異方法來(lái)制備。

式Ⅱ化合物可以從3，4，5，6-四氟鄰氨基苯甲酸開(kāi)始，通過(guò)一系列反應(yīng)來(lái)制備。該酸與乙酸酐和乙酸反應(yīng)形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟苯甲酸。此化合物在有N，N-二甲基甲酰胺催化劑存在時(shí)與草酰氯和二氯甲烷反應(yīng)，形成2-乙酰氨基-3，4，56，-四氟苯甲酰氯。這產(chǎn)物用正丁基鋰和丙二酸單酯處理形成2-乙酰氨基-3，4，5，6-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯。