[其他]1，5-苯并噻雜平衍生物的制造方法

無效

• 申請號: 87100139
• 申請日: 1987-01-07
• 公開（公告）號: CN87100139A
• 公開（公告）日: 1987-08-12
• 發明（設計）人: 井上博純;大塚久男
• 申請（專利權）人: 田邊制藥株式會社
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10;A61K31/55
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 景星光

本發明涉及一種1，5-苯并噻雜平（1，5-苯并硫氮雜環庚烯，1，5-benzothiazeopine）衍生物的制造方法，該衍生物具有以下的通式：

其中R¹是一種低級烷基，R²是H或一種低級烷酰，X¹是H或一種低級烷基或從它制得的鹽。

美國專利3，562，257公開了各種苯并噻雜平的衍生物，其中包括7-氯-1，5-苯并噻雜平衍生物，如2-（4-甲氧基苯基）-3-羥基（或乙酰氧基）-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氫-1，5-苯并噻雜平-4（5H）-酮，該專利也記載了這些苯并噻雜平衍生物具有抗壓郁的、鎮靜的和（或）冠狀動脈舒張的作用。

作為和這些已知化合物的比較，對于本發明的化合物（Ⅰ），當X¹是一種低級烷基時，顯示較強的降壓作用和大腦或冠狀血管舒張作用，對于治療、改善和（或）預防高血壓;大腦疾病，如大腦血管痙攣或腦梗塞;心臟疾病，如心絞痛、心律失常或心肌梗塞，是更有用的藥物。另外，對于本發明的化合物（Ⅰ），當X¹是H時，具有血小板抗凝作用，對于治療、改善和（或）預防形成血栓的疾病，如大腦血栓（大腦梗塞）、瞬間大腦缺血、冠狀動脈血栓（心肌梗塞）、肺栓塞、未梢血管栓塞、血栓性脈管炎和（或）其它血栓栓塞（例如，心臟瓣膜移植后的血栓栓塞）。根據本發明，化合物（Ⅰ）可以用下列的一步或多步制備：

ⅰ）具有下列通式的化合物的烷基化：

其中R³是H或一種低級烷酰基，X²是H、一種低級烷基或一種保護基團，

ⅱ）當X²是一種保護基團時，從那里除去所說的保護基團，

ⅲ）當R³是一種低級烷酰基時，從那里可選擇地除去所說的烷酰基團，

ⅳ）如果需要，進一步轉變產物到一種它的鹽。

在上面敘述的反應里，為了保護一種氨基基團，通常有許多種類的保護基團可以作為保護基團X²，這類保護基團的例子包括未被取代的或取代的芐氧羰基，如芐氧羰基或對-甲氧基芐氧羰基;未被取代的或取代的低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基、β，β，β-三氯乙氧羰基或碘乙氧羰基;未被取代的或取代的苯基-低級烷基，如芐基、對-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基。

本發明的烷基化作用可以用一種低級烷基化試劑處理化合物（Ⅱ）加以實現，例如，該烷基化試劑包括一種低級鏈烷醇、一種低級烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯、一種烷基或芳基磺酸的低級烷酯，如甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和2-氧-1，3-丙烷二磺酸二甲酯、一種低級烷基鹵化物，如碘甲烷和溴甲烷、一種低級烷基季銨化合物，如三甲基苯基銨的氫氧化物、一種低烷基锍或氧化锍化合物，如三甲基锍的氫氧化物、碘化三甲基氧化锍、一種低級烷基的化合物，如三甲基的氫氧化物和一種重氮低級烷烴，如重氮甲烷。

當用低級鏈烷醇作為烷基化試劑時，最好在脫水劑存在下進行反應，可以用于此目的的常用脫水劑有二環己基碳二酰亞胺或三季膦和二氮烯二羧酸二乙酯的混合物，反應最好在0-40℃溫度下進行。

當采用上述的低級烷基硫酸酯、烷基或芳基磺酸低級烷酯或低級烷基囟化物作為烷基化試劑時，反應最好在一種堿存在下進行，這類堿的例子包括無機堿，如堿金屬氧化物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的酸式碳酸鹽、堿金屬的氫化物或堿金屬的烷氧化物，和有機堿，如乙基二異丙基胺，反應最好在0℃和回流溫度之間進行，特別是在10-40℃溫度下和一種惰性溶劑中進行（例如，丙酮、乙腈、甲醇、苯、二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺），反應也最好在相轉移催化劑存在下進行，如氟化四丁銨。

另外，當上述的低級烷基季銨化合物、低級烷基锍和氧化锍化合物或低級烷基化合物作為烷基化試劑時，反應最好在10℃和回流溫度之間的溫度下進行，特別是在50-100℃溫度下在一種惰性溶劑中或在無溶劑的條件下進行。適宜作為溶劑的有甲苯、二噁烷、甲醇、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。

當重氮低級烷烴作為烷基化試劑時，反應最好在0-40℃溫度下進行，特別是在20-30℃溫度在一種惰性溶劑中進行。適宜的溶劑有二噁烷、四氫呋喃、甲醇和它們的混合物。當起始化合物（Ⅱ）的R³是一種低級烷酰基團時，反應最好在氟硼酸或硅膠存在下進行。