[其他]新的ε-戊內酰胺，其藥理活性組合物，制備方法和它們的醫療應用

無效

• 申請號: 87100377
• 申請日: 1987-01-20
• 公開（公告）號: CN87100377A
• 公開（公告）日: 1987-09-02
• 發明（設計）人: 楊明河;陳延鏞;劉耕陶;黃量
• 申請（專利權）人: 拜爾公司;中國醫學科學院
• 主分類號: C07D11/86
• 分類號: C07D11/86;A61K31/44
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏,魏金璽

本發明涉及一種新的有藥理活性的ε-戊內酰胺、它從蕓香料黃皮屬植物中的分離、所述內酰胺的某些衍生物和它作為藥理活性物的應用。本發明亦涉及到含所述內酰胺或其衍生物的藥用組合物及它們的制造。

蕓香料黃皮屬Rutaceae????Clausena????anicata在非洲某些地區作為民間藥物應用（I.Mester等，Planta????Medica.32（1）81，1977）。亦曾報道印度黃皮Clausena????indica????Oliv的粗提取物有心血管活性作用，從五葉黃皮Clausena????Pentaphylla分離（TLC）的兩種香豆精衍生物，黃皮香豆精A和B（Clausmarins????A，B），在動物試驗中顯示出解痙活性（Dhan????Prakash等，Phytochem.17，1194，1978;Aboo????Shoeb等，J.C.S.Chem.Commun.281，1978）。從黃皮屬的不同種的根、莖等已分離有約五十種成分。這些成分大部分是香豆精、卡唑和萜的衍生物;到目前僅兩種直鏈羧酸酰胺普報道存在于黃皮植物的葉中（S.R.Johns等，Aust.J.Chem，20，2795，1967;Dhan????Drakash等，Indian????J.Chem.Sect.B19B（12），1075，1980）。

現發現了在黃皮Clausena????lansium的葉中含一種帶有兩個苯取代基的ε-戊內酰胺。發現該化合物及其衍生物有多種有價值的藥理性質。這些化合物的結構已由其化學衍生物化和光譜數據得以確定。

本發明是指向通式（Ⅰ）的化合物：

其中R表示氫或有1至18個碳原子的酰基

按照通式（Ⅰ）較好的化合物是其中

R表示氫或有1至4碳原子的酰基

更好的是那些化合物，其中R代表氫或乙酰基。

本發明亦指向下式化合物的分離

包括下列步驟：

a）黃皮Clausena????lansium的葉用沸水處理，

b）在濃縮的水提取液中加稀酸（如Hcl），

c）將上層清液通過一陽離子交換樹脂，最好為其H⁺型的柱子，

d）樹脂用堿處理，最好為氨水，

e）樹脂用有機溶劑提取，如醚類、氯仿、二氯甲烷、C₁-C₆醇的乙酸酯或C₂-C₆酮，較好是用二乙醚，

f）濃縮提取物在硅膠或氧化鋁柱上進行色譜分離，用氯仿、二氯乙烷、乙醚或氯仿/甲醇混合液作洗脫劑和

g）收集和濃縮在TLC上（硅膠板，CHCl₃∶MeOH＝97∶3為洗脫劑）Rf值為0.53的流出液。

上述分離方法得到的粗產品，最好以醇如甲醇或乙醇重結晶。

上述化合物的衍生物可經還原，如對其自身用已知的催化氫化和/或酰化方法來合成。

本發明亦涉及含式（Ⅰ）化合物作為活性成分的藥用組合物和藥物，及這些組合物的制造。

本發明亦指向式（Ⅰ）化合物在治療缺氧和遺忘、作為對抗化學毒物的肝保護劑和增進肝臟的解毒功能的應用。

按照本發明，化合物在動物試驗中具有顯著的大腦缺氧保護和抗遺忘的效用，它比在大腦治療和促智能劑范圍內結構最為相關的化合物吡咯烷醋胺（Piracetam）的效用明顯地要強。

即使是在大劑量時動物的行為也無任何顯著的改變。缺氧保護作用顯然不是由非特異性鎮靜作用所致，因此，它將會是引起氧需要的減少。式（Ⅰ）化合物的急性毒性發現是非常低的。

按照本發明化合物在試驗保肝作用時，能降低Ccl₄中毒小鼠的升高的血清轉氨酶（SGPT）。

按照本發明其藥物組合物可以是下列形式例如，油膏、凝膠、糊劑、霜劑、噴霧劑（包括氣霧劑）、洗劑、懸浮劑、活性成分在水或非水稀釋劑中的溶液或乳劑、糖漿、顆粒或粉劑。

組合物最好是滅菌的等滲水溶液形式或片劑、膠囊、丸劑和栓劑形式，由本發明的一個化合物單獨或與稀釋劑混合物組成。

用于藥用組合物的稀釋劑（如顆粒），適用于形成片劑、糖衣丸、膠囊和丸劑的包括下列：

（a）填充劑，如淀粉、糖和硅酸;

（b）粘合劑，如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮;

（c）濕潤劑，如甘油;

（d）崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;