[其他]苯甲酰乙酸酯衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 87100382
• 申請日: 1987-01-19
• 公開（公告）號: CN87100382A
• 公開（公告）日: 1987-09-02
• 發明（設計）人: 入倉勉;鈴江清吾;村山哲;平井敬三;石崎孝義
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 吳惠中

本發明涉及如下結構式（Ⅰ）的某些新型苯甲酰乙酸酯衍生物，它作為合成藥物、特別是抗菌劑是有用的中間體，以及其制備方法。

式中R是低級烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。

我們已發現在抗菌的喹諾酮羧酸類似物的8-位上導入氯原子或溴原子得到活性的增強。

于是，8-氯-或8-溴-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-取代的氨基-4-氧-3-喹諾酮羧酸衍生物業已被發現是有用的抗菌劑。

本發明的化合物可以通過結構式（Ⅱ）的苯甲酰氯衍生物和丙二酸二烷基酯在乙醇化鎂的存在下縮合得到苯甲酰酯（Ⅲ），以及然后該酯（Ⅲ）通過以酸性水溶液處理，脫羧作用來制備。

或中R和R′是每個獨立的低級烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。

該縮合反應可以通過上述兩種反應劑在一種惰性溶劑（例如：乙醚、甲苯以及諸如此類中）于溫度為-50～50℃（較佳溫度為從-20℃到室溫）下進行處理來實現。上述條件能夠使該反應在10分鐘至20小時內以完成。

脫羧反應可以通過使酯（Ⅲ）在催化量的對一甲苯磺酸的存在下、在水溶液中回流30分鐘至20小時時間來實現。

本發明的結構式（Ⅰ）的化合物，通過下述流程可以轉換成新的有價值的抗菌劑。

以下實施例將進一步說明本發明，但并不是限制本發明。

實施例1：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）-丙二酸二乙酯

將0.77克鎂條（屑）和0.4毫升四氯化碳加入至5.3毫升無水乙醇中。向該攪拌的懸浮液在20-40℃、于40分鐘內滴加入4.89克丙二酸二乙酯和8.5毫升無水乙醇（在21.3毫升甲苯中）的溶液。使該混合物在50-60℃攪拌2小時，然后在丙酮-干冰浴中冷卻。將6.0克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯在7.1毫升無水甲苯的溶液，于-18～-13℃、在10分鐘內滴加入所得的溶液中。使該混合物于2小時里逐漸溫熱至室溫，然后和含有1.1毫升濃硫酸的17毫升冰水混合。收集產生的有機層以及水層用甲苯萃取。合并有機層后用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，給出9.68克標題化合物，為淡黃色油。

實施例2：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯

向9.71克2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯在11.2毫升水的乳濁液中加入11.2毫克對一甲苯磺酸，并在強烈攪拌下回流3小時。冷卻后，反應混合物用二氯甲烷萃取。有機層用7%的碳酸鈉水溶液洗滌，然后用水連續洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物從正-己烷中重結晶，給出4.24克標題化合物，為粉狀晶體，熔點：52-53℃。

對C₁₁H₈Cl₂F₂O₃的分析（%），計算值（實測值）：C，44.47（44.59）;H，2.71（2.65）。

實施例3：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基丙二酸二乙酯

向3.93克乙醇鎂懸浮液在20-25℃、于25分鐘內滴加入4.65克丙二酸二乙酯（在30毫升無水甲苯中）的溶液。該混合物在50-60℃攪拌3小時，然后在丙酮-干冰浴上冷卻。將.765克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯（在15毫升無水甲苯中）的溶液，在-16-0℃、于25分鐘內滴加入上述所得的溶液中。混合物在低于0℃下攪拌2.5小時，然后進一步在室溫下攪拌40分鐘，以及然后和15毫升（含1毫升濃硫酸）的冰水混合。收集產生的有機層，水層用甲苯萃取。合并的有機層用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，給出11.44克標題化合物，為淡黃色油。

實施例4：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯

向11.44克2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯（在16毫升水中）的乳濁液中加入15毫克對一甲苯磺酸，并在強烈攪拌下回流3小時。冷卻后，反應混合物用二氯甲烷萃取。有機層用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物通過硅膠色譜用二氯甲烷-正-己烷（1∶1）洗脫純化，給出4.56克標題化合物，熔點：47-51℃。

對C₁₁H₈Br-ClF₂O₃的分析（%），計算值（實測值）：C，38.68（37.94）;H，2.36（2.19）。

在實施例1和3中起始物料是通過下述方法合成的。

參考實施例1：