[其他]氮雜環(huán)衍生物，含此衍生物作為活性成分的促進(jìn)吸收劑和含此吸收促進(jìn)劑的外部制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87100666
• 申請日: 1987-02-12
• 公開（公告）號: CN87100666A
• 公開（公告）日: 1987-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 辻正義;井上壽孝;八谷照美;中島幹夫;下園雄治;境美智順
• 申請（專利權(quán)）人: 久光制藥株式會社
• 主分類號: C07D227/06
• 分類號: C07D227/06;C07D269/00;C07D283/00;C07D207/12;A61K31/395;A61K31/40;A01N43/34;A01N43/72
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 穆德俊,樊衛(wèi)民

本發(fā)明涉及到氮雜環(huán)烷烴衍生物，其能夠提高藥物的滲透性和穿透性并對活體膜有低的刺激作用和低的全身毒性，還涉及到含有所述衍生物作為活性成分的促進(jìn)吸收劑。本發(fā)明化合物即氮雜環(huán)烷烴不僅用于藥物而且用于化妝品，農(nóng)業(yè)化學(xué)劑，殺蟲劑等等方面，在這些方面中，它不是作藥用，而是作為促進(jìn)藥物吸收的試劑。

已知的促進(jìn)吸收劑包括有機(jī)溶劑，象二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，吡啶烷酮，1-正-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮（以后簡稱為Azone）等在日本專利申請公開特許52-1035中公開，N-（2-羥乙基）吡咯烷酮等在日本專利申請公開特許60-13711和60-36423中公開。

另外，“Zhur.obshchei????khim.30，4108（1960）”報(bào)道了1-（2-丙硫乙基）氮雜環(huán)戊烯-2-酮，但它對于本發(fā)明化合物所顯示的促吸收作用沒有任何介紹。

近來人們正對促進(jìn)皮吸收來發(fā)展藥物的用途日益關(guān)心。這是因?yàn)楫?dāng)服藥時期望藥物發(fā)揮局部或全身藥理作用，由于藥物的效果是持續(xù)的，因此吸收率可輕易調(diào)整，那么防止因服藥過量所引起的副作用是可能的，如果在口服等條件下服少量劑量即可使藥物產(chǎn)生有效作用，則新陳代謝等影響通過肝臟代謝排到第一次排便中，這樣使用時這些藥就可比較安全地服用即便這些藥會給肝臟帶來些麻煩。由于正常的皮膚具有自然地阻止外部刺激作用，一般認(rèn)為藥物通過皮膚吸收和滲透是比較困難的。因此，即使藥物以油膏，乳劑，凝膠，溶劑或膏藥形式服用，目前含有必需量以便達(dá)到所需療效的上述這些藥物仍很難被輕易吸收。

目前有許多藥物通過生物膜滲透或穿透是困難的，即使它可經(jīng)皮，口，腸，腭，鼻，舌下給藥。因此它們的生物利用度是低的。

已尋找到促吸收劑，它們能充分增加藥物的滲透性，穿透性和吸收性使其通過活體膜象皮膚，它們在實(shí)際應(yīng)用中顯示出良好的藥理作用，低的局部和全身毒性并且高效和安全。

目前已知的促吸收劑對于提高藥物的生物利用度（即藥物通過活體膜的低滲透性和穿透性）仍不十分令人滿意，另外，當(dāng)它們多次使用時，其中的一些促吸收劑具有顯著的副作用象對皮膚的刺激和引起組織的變色。因此，它們限于一般應(yīng)用和使用方式，它們在實(shí)際中存在的問題還沒解決。

本發(fā)明者做了深入細(xì)致的研究期望把促吸收劑化合物提高為更安全并在有效濃度中比前面已知的二甲亞砜和氮雜環(huán)烷烴衍生物具有更優(yōu)良的促吸收作用，根據(jù)研究成果發(fā)現(xiàn)所要的化合物是氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中一個或兩個醚鍵，硫醚鍵或氨基鍵在N-位可被取代，或氮雜環(huán)烷烴衍生物，其中-亞甲基鏈可由氧分子或硫分子取代。這些所需化合物十分適宜本發(fā)明目的并是本發(fā)明適宜的化合物。

本發(fā)明涉及到具體的氮雜環(huán)衍生物和含有效成份的促吸收劑，此有效成份至少從由下式（Ⅰ）代表的具體氮雜環(huán)衍生物中選擇一個化合物。

其中A是-CH₂-，-S-或-O-，B是硫或氧，R是-SR″或-OR″（其中R″是烷基，烷硫烷基，烷氧烷基，取代的氨基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基或雜環(huán)基），烷基或取代氨基，R′是氫分子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羥基，含1-12個碳原子的羧基或烷氧羰基，m是0-5整數(shù)且n是1-15整數(shù)但須R不含烷基。

在通式（Ⅰ）中符號R，R′和R″在后面做更詳細(xì)解釋。由符號R代表的烷基是含1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基或二十烷基。

由符號R代表的取代氨基是（1）-NH-R¹（其中R¹表示含1至20個碳原子的烷基，（其中R¹和R²分別表示1至20碳原子的烷基），（3）環(huán)氨基象吡咯烷酮，哌啶子基，嗎啉代基，piperadino（哌嗪基）或其中R³表示低級烷基，由羥基，芐基或取代的芐基取代的低級烷基，（取代芐基的取代基有低級烷基，低級烷氧基，羥基，囟原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基），（4）-NH-R⁴-，其中R⁴包括苯基，苯甲酰基，取代苯基，取代苯甲酰基（例如，取代基包括低級烷基，低級烷氧基，（low oleoxy group），羥基，囟分子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基）或雜環(huán)基（例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，異噁唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或噠嗪基）