[其他]羧酸酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 87100860
• 申請日: 1987-02-06
• 公開（公告）號: CN87100860A
• 公開（公告）日: 1987-08-26
• 發明（設計）人: 安德烈·弗倫邁耶;厄斯·韋斯
• 申請（專利權）人: 霍夫曼—拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/22;C07D501/24
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 王巍,戒佩莊

本發明涉及通過羧酸2-苯并噻唑基硫酯，酰化氨基制備羧酸酰胺的方法。該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應。

胺與2-苯并噻唑基硫酯的酰化是一種已知的制造羧酸酰胺的方法。在這種方法中，所用的胺是以游離堿形式，常常添加有機堿，通常為叔胺加于反應混合物，以便加速反應過程。在使用胺的酸加成鹽作為原材料的情況下，至少需添加1當量有機堿，脫除為叔胺于反應混合物，使加成鹽轉化成反應形式，即成為游離堿。

意想不到的是發現胺的酸加成鹽可直接與羧酸2-苯并噻唑基硫酸反應，即為游離反應形式，也就是游離胺，不必預先中和胺的酸加成鹽與有機堿。下文實施例的論述按照本發明的方法，不限制在特殊的2-苯并噻唑基硫酯或特殊的胺的酸加成鹽，更何況這是一般的應用。

根據本發明方法，通常當胺以游離堿形式不十分穩定時很有利，對于7-氨基-頭孢菌素衍生物尤其如此。用本發明方法可制造出高產率高純度的7-酰氨基-頭孢菌素衍生物。

本發明目的是提供胺與羧酸2-苯并噻唑基硫酸的酰化方法，該方法包括胺以酸加成鹽形式起反應，以及使用這種方法制造羧酸酰胺，特別是有抗菌作用的7-酰氨基-頭孢菌素衍生物。

正如已敘述的，根據本發明的方法不限制在特殊的胺，例如，6-氨基-青霉素衍生物或者甚至是單一的脂肪族胺，脂環族胺或芳香族胺例如苯胺，同樣可成功地酰化。

本發明方法可以在任何惰性有機溶劑中進行，其中原材料至少部份可溶，考慮到的溶劑如下所列：鹵化低級烴類例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，低級N，N-二烴基脂肪酸酰胺例N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺，低級醇類如甲醇和乙醇，低級二烴基醚類如二乙基醚、二甲基醚和叔丁基甲基醚，低級環醚類如四氫呋喃和二噁烷，低級鏈烷二醇的單或二烷基醚像乙二醇二乙醚和乙二醇一甲醚，低二烷基酮類例如丙酮和甲基、乙基酮、二甲亞砜以及上述溶劑的混合物等。

鹵化低級烷烴，特別是氯化低級烴，低級醇和低級N，N-二烷基脂肪酸酰胺是較好的溶劑。二氯甲烷是最佳溶劑。

按本發明的方法可以在較寬的溫度范圍內進行，例如在大約0℃至60℃內進行。該反應最好在大約15℃至30℃進行。在最佳實施例中，反應是在室溫下進行的。

考慮到酸加成鹽不僅帶有無機酸而且帶有有機酸，最好使用帶有芳族磺酸或脂肪族磺酸或礦物酸的酸加成鹽。在最佳實施例中，使用帶有對甲苯磺酸或鹽酸的酸加成鹽。

對于胺，最好使用通式Ⅰ的化合物：

式中R¹表示氫或用于保護頭孢菌素的4-羧基的基團，R²表示氫或用于頭孢菌素3位的基團。在最佳實施例中，使用上述化學式Ⅰ的胺，式中R¹表示氫或-A-OCOR基，A表示低級亞烷基，R表示低級烷基或低級烷氧基，R²表示氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈烷基烷氧基、低級疊氮烷基、低級氨基甲酰基烷氧基或-CH-S-Q、-CH＝CH-S-Q或-CH-Q′基，Q表示通過碳原子結合的雜環基，以及Q′表示通過氮原子結合的含N雜環基，雜環基是用于頭孢菌素的基團。

對于羧酸2-苯并噻唑基硫脂，最好使用通式Ⅱ的化合物：

式中R³表示低級烷基、低級鏈烯基、低鏈烷醇基或-A′-COOR′基，A′表示低級亞烷基，R′表示用于頭孢菌素化學的羧基保護基，Q″表示通過碳原子結合的芳香雜環基，由此，芳香雜環基是用于7-氧亞氨基乙酰氨基-頭孢菌素的基團。

在最佳實施例中，使用上述化學式Ⅱ的化合物，式中R³表示甲基或-A′-COOR′基，A′表示亞甲基或2，2-丙烯，R表示叔丁基，以及Q″表示2-氨基-4-噻唑基或2-呋喃基

在化學式Ⅰ胺的酸加成鹽與化學式Ⅱ的化合物反應中，首先得到通式Ⅲ的化合物：

式中R¹、R²、R³和Q″如上述含義，或者氨基能夠形成鹽的情況下，則表示相應的酸加成鹽。這些化合物是已知的，具有抗菌性能，或者可以根據已知方法轉化成有抗菌作用的化合物。

在最佳實施例中，按照本發明制造的有抗菌作用的7-酰氨基-頭孢菌素衍生物是通式Ⅳ的化合物，及其在藥物上可接受的鹽類：

式中R⁴表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或-A′-COOH基，以及R¹、R²、A′和Q″如上述含義。