[其他]抗腫瘤試劑活性的增進(jìn)劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87101183
• 申請(qǐng)日: 1987-11-25
• 公開（公告）號(hào): CN87101183A
• 公開（公告）日: 1988-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 稻葉實(shí);篠田泰譽(yù);飯沼富知夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杏林制藥株式會(huì)社;財(cái)團(tuán)法人癌研究會(huì)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/44;//;22100;23100)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希

本發(fā)明是關(guān)于新的有用的1，4-二氫吡啶衍生物。這些衍生物對(duì)于抗各類腫瘤細(xì)胞（包括耐多種藥性的腫瘤細(xì)胞）的一些抗腫瘤試劑具有增進(jìn)活性的作用;本發(fā)明也涉及上述衍生物的用途及其制備方法。

更詳細(xì)地說，本發(fā)明是關(guān)于式（Ⅰ）所示的新的2，6-二甲基-4-（吡唑駢[1，5-a]吡啶-3-基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯衍生物，其水合物及鹽，以及它們的制備方法和在癌的化學(xué)治療中的用途。

式（Ⅰ）中，R₁是低級(jí)烷基，R₂是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷氧基或硝基，而R和R₃各自獨(dú)立地代表烷基、低級(jí)烷氧基烷基、芳烷基或（A是直鏈或支鏈亞烷基，而R₄和R₅各自獨(dú)立地代表氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基、或互相連接而形成五或六節(jié)雜環(huán)，該雜環(huán)可能含有其他雜原子）。

這里所用的“烷基”一詞包括含1～10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、異丙基、辛基等;低級(jí)烷基包括含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基等。芳烷基包括由芳基取代的低級(jí)烷基，例如芐基、苯乙基等。低級(jí)烷氧基烷基包括由含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈取代的烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基等。直鏈或支鏈的亞烷基包括，例如亞乙基、2-甲基亞丙基等。可能含有其它雜原子的五或六節(jié)雜環(huán)包括，例如哌嗪、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉等。鹵原子包括，例如氟、氯和溴。

人們不斷地進(jìn)行了以各種新抗腫瘤試劑毀除癌生長的新試驗(yàn)。然而，在各種腫瘤的臨床治療中出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)于抗腫瘤藥劑的耐藥性是個(gè)嚴(yán)重的問題，因此，防止這種耐藥性是癌的化學(xué)治療中一項(xiàng)重要的課題。

此外，一些復(fù)雜因素使這個(gè)問題更難于解決。換句話說，對(duì)于一種抗腫瘤藥劑有耐藥性的腫瘤細(xì)胞對(duì)別的抗腫瘤藥劑顯示交叉耐藥性（耐多種藥性簡稱為MDR），在臨床的癌化學(xué)治療中，要克服這種類型的耐藥性就更加困難了。

Tsuruo等人（在癌研究（CANCER????RES，）44，4303頁，1984年;43，2267頁，1983年）曾報(bào)導(dǎo)臨床用作鈣管道阻滯劑（calcium????channel????blocker）、調(diào)鈣蛋白抑制劑、抗心律失常的藥劑可以增進(jìn)抗腫瘤藥劑的活性以克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。已發(fā)現(xiàn)，尤其是維拉帕米（verapamil）、卡羅維林（caroverine）、氯米帕明（clomipramine）、三氟拉嗪、心可定（prenylamine）、233號(hào)的VCR及奎尼丁等可增強(qiáng)抗腫瘤藥劑在生物體外克服老鼠的白血病細(xì)胞（P388/長春新堿（VCR），P388/阿霉素ADR）的活性，在體內(nèi)維拉帕米也可增強(qiáng)抗腫瘤藥劑的活性。

Tsuruo等人（在癌研究43，2905頁，1983年）也曾報(bào)導(dǎo)用作注入鈣的拮抗劑（calcium influx antagonist）的地爾硫（diltiazem）和尼卡地平（nicardipine）以及用作抗心律失常藥劑的奎尼丁可增進(jìn)抗腫瘤藥劑在體內(nèi)和體外克服老鼠P388細(xì)胞對(duì)VCR或ADR（P388/VCR，P388/ADR）耐藥性的活性。

迄今，所報(bào)導(dǎo)的抗腫瘤活性的增進(jìn)劑，主要屬于鈣拮抗劑或鈣阻滯劑。細(xì)胞內(nèi)的鈣離子是置于某些特殊組織里的生理機(jī)能上的化學(xué)中介物，即是說，該化學(xué)中介物在心肌興奮一收縮偶聯(lián)中，在平滑肌興奮一收縮偶聯(lián)中起重要作用。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的分布和運(yùn)輸在藥理作用上是極其關(guān)鍵的。各種鈣拮抗劑的藥理作用是由于注入鈣的被抑制或起作用而引起的。

然而，作為抗腫瘤藥劑增進(jìn)劑的鈣阻滯劑，它在療效方面，由于有嚴(yán)重的有害副作用而限制了它的用途，自然也限制了它們在臨床治療上的應(yīng)用。

本發(fā)明由于分析了上述各種因素而提供了新的一些化合物，這些化合物具有下列特性：

（a）它們顯示的毒性小，而且對(duì)鈣的拮抗作用以及低血壓作用均可忽略;

（b）在體外，當(dāng)它們的濃度低至0.15～3.0微克/毫升時(shí)，也能完全逆轉(zhuǎn)對(duì)于蒽素環(huán)或長春花屬生物堿的高耐藥性;

（c）在治療實(shí)驗(yàn)中，用抗腫瘤藥劑和這些衍生物聯(lián)合治療，很明顯可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng);

（d）較低劑量的抗腫瘤藥劑和劑量盡可能高的本發(fā)明化合物相混合是最佳的治療方案。由于減少了抗腫瘤藥劑的劑量，因此，它可以用于避免抗腫瘤藥劑在臨床化療中的有害副作用。