[其他]芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物的制備和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 87101690
• 申請(qǐng)日: 1987-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN87101690A
• 公開（公告）日: 1987-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 希布特·馬塞爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號(hào): C07D417/12
• 分類號(hào): C07D417/12;A61K31/54;//C07D417/12;27906;31920);27906;21372)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 張?jiān)?王杰

本發(fā)明涉及某些芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮衍生物和它們作為抗焦慮藥和降壓藥的用途。

焦慮的定義是，對(duì)于某些未來事件的憂慮和關(guān)切。對(duì)于適當(dāng)?shù)拇碳ぃ词共皇撬械娜耍蠖鄶?shù)人也會(huì)偶爾產(chǎn)生焦慮癥狀的反應(yīng)。一些人對(duì)每天的生活壓力所產(chǎn)生的焦慮或驚恐感是非常厲害的，竟會(huì)使一些人變成社會(huì)上無用的人。鑒于個(gè)別勸告是治療焦慮癥的首要方式，而化學(xué)治療藥在治療焦慮癥上是有用的輔助劑，這樣配合心理治療，會(huì)使嚴(yán)重困惑的病人恢復(fù)工作能力。

苯并二氮類化合物是當(dāng)前治療焦慮癥選用的治療藥。尤其是利眠寧、安定和去甲羥基安定已普遍應(yīng)用。這類化合物濫用的趨勢(shì)很大，尤其在進(jìn)行治療的病人中間更是這樣。而且，苯并二氮類一般具有不希望的鎮(zhèn)靜作用，并且與其它藥物包括例如乙醇相互作用，從而減弱了效力。

申請(qǐng)者現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一類新的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮是有用的抗焦慮藥，一般也沒有苯并二氮類的不良反應(yīng)。這里公開的化合物，若按本發(fā)明所述的方法使用時(shí)，可有助于減輕如下病狀：極度恐懼，憂慮，煩躁，緊張，緊迫感，神經(jīng)抑郁，還可用來解除性格失控。此外，本發(fā)明的某些化合物也可用作降壓藥，對(duì)需要用它們治療的病人，有降低血壓的作用。

本發(fā)明是關(guān)于具有化學(xué)式（1）的一類芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮和它們的藥用酸加成鹽，

式中n是整數(shù)2到5;R₁和R₂都是甲基，或共同形成四亞甲基環(huán)或五亞甲基環(huán);X是基團(tuán)

本發(fā)明還公開了制備這些化合物的方法，它們的藥劑配方和作為抗焦慮藥的應(yīng)用。此外，其中某些化合物還用作降壓藥。

這里用的術(shù)語“藥用酸加成鹽”，是指由式（1）表示的堿性化合物與任何無毒的有機(jī)酸或無機(jī)酸所形成的加成鹽。可生成適宜鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，如磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀。可生成適宜鹽的有機(jī)酸包括：一元、二元和三元羧酸，例如乙酸，羥乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，對(duì)-羥基苯甲酸，苯乙酸，桂皮酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，以及磺酸如甲磺酸或2-羥基乙磺酸。若可能時(shí)，可生成一元酸鹽或二元酸鹽，這種鹽可以是水合物或者基本上是無水物。一般，這些化合物的酸加成鹽是結(jié)晶型物質(zhì)，可溶于水和各種親水性有機(jī)溶劑，這類鹽與其游離堿比較，有較高的熔點(diǎn)，化學(xué)穩(wěn)定性能增加。

由上述式（1）可看出，有如下兩類特定的次級(jí)化合物屬于本發(fā)明的范圍：

2-[ω-[（2，3-二氫-4，4-苯并-2-二噁烷基（dioxinyl））甲胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮，

2-[ω-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]烷亞胺基]四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮

式（1a）的化合物為優(yōu)選的一類化合物，這類化合物既有抗焦慮性質(zhì)也有降壓作用;而式（1b）的化合物，只有抗焦慮性質(zhì)，無降壓作用。

上面用-（CH₂）n-表示的亞烷基，可認(rèn)為是連結(jié)兩個(gè)末端雜環(huán)系統(tǒng)的搭橋。如上所指符號(hào)n代表整數(shù)2到5，在優(yōu)選的亞烷基鏈中，n為2到4。

式（1）的芳香ω-烷亞胺基-四氫-6H-1，3-噻嗪-6-酮可用與已知的標(biāo)準(zhǔn)方法相似的方式制備。因此，這些化合物的制備，是3-異硫氰基丙酸烷基酯（2），與式（3）的適當(dāng)?shù)挠H核性烷基胺，經(jīng)親核性縮合反應(yīng)，生成如下所示的3-[（N-烷基）硫脲基]丙酸的烷基酯（4）

式中n，R₁，R₂和X的定義如前所述，R₃代表碳原子數(shù)為1到4的低碳烷基，所說的低碳烷基包括甲基、乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。

該親核縮合反應(yīng)最好是用等摩爾量的烷胺（3）與3-異硫氰基丙酸的烷基酯（2），反應(yīng)時(shí)間1到24小時(shí)，取決于所用的特定反應(yīng)物反應(yīng)溫度范圍是25℃到140℃;最好是在40℃到125℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。

由于所使用的反應(yīng)物都是結(jié)晶性物質(zhì)，因此最好使用溶劑。適宜的溶劑包括各種無反應(yīng)活性的溶劑，最好是非質(zhì)子傳遞溶劑，沸點(diǎn)在40℃到150℃范圍內(nèi)。適用的溶劑包括：石油醚，氯代烴類如四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿，氯代芳香族化合物如1，2，4-三氯代苯或鄰-二氯苯;二硫化碳，醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃或?qū)?二噁烷，或芳香溶劑如苯、甲苯或二甲苯，特別優(yōu)選的溶劑是那些已知可促進(jìn)親核反應(yīng)的溶劑，如二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。