[其他]制造5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并(1，5-a)嘧啶的方法和設備

無效

• 申請號: 87102283
• 申請日: 1987-03-23
• 公開（公告）號: CN87102283A
• 公開（公告）日: 1988-10-12
• 發明（設計）人: 海因茨·沃爾克納;漢斯-齊基姆·艾德納
• 申請（專利權）人: 國營企業德國氫化廠
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;//;23900;24900)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 曹恒興,李若娟

本發明涉及制造式（Ⅰ）的5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶的方法和設備。

化合物（Ⅰ）是用于治療心血液循環疾病的藥物的活性物質。

至今已知制造化合物（Ⅰ）的方法，在DD-EB????55????956和70????311中已有介紹，其制造藥物的方法是以實驗室通常的間歇法為基礎的。該方法的缺點是在5-甲基-7-羥基-均三唑并（1，5-a）嘧啶（Ⅱ）與磷酰氯（Ⅳ）轉化為5-甲基-7-氯-均三唑并（1，5-a）-嘧啶（Ⅲ）時，反應時間很長，導致副產物的加速形成，這是過量反應劑（Ⅳ）必然分解時所產生的難以利用的中間產物，并且觀測到化合物（Ⅲ）在超過20℃的分解溫度時很容易受水解作用的影響。化合物（Ⅲ）與二乙氨基進行氨基化時，除了形成所需要的化合物（Ⅰ）外，還產生了DD-EB????155????068中所述的不希望有的副產品。

〔-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（5）〕-

〔雙（5-甲基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（7）〕-甲烷和

〔7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（5）〕-

〔5-甲基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（7）〕-甲烷

這是由于氯化反應時間長的結果，因此降低了得率。而已在使用的間歇法的生產能力比較低也是不利因素。

本發明的目的在于研究一種制造化合物（Ⅰ）的方法和設備，能夠以簡單的技術手段完成固體物質（Ⅱ）與氯化劑（Ⅳ）的復雜反應，反應時間短而產品得率高，能夠簡單地處理中間產物（Ⅲ），并在可實施的技術措施范圍內可以大量生產。

解決本發明的任務在于研究連續法的特殊條件。

為此，分別用劑量器將反應成份（Ⅱ）和（Ⅳ）連續強制性地加到在常壓下工作的臥式反應管中，用螺旋輸送機混合，通過急劇的間接供熱將氯化劑加熱到沸點，接著通過互相調節供熱和散熱使氯化劑保持沸騰并濃縮，達到充分反應。

為了互相調節供熱和散熱，只有在臥式反應管的下側間接加熱，而其未加罩的上側則作為空氣冷凝器。按本發明的設備，反應時間大約只需20分鐘。與此相反，間歇法的反應時間大約需要4小時。產生的溶液毫無困難地并且無須冷卻就可供作過剩氯化劑和由反應所產生的含水磷酰氯的進行連續分解。通過一定的混合，同時在連續操作中進行冷卻以防局部過熱，即可完全控制伴隨高放熱性的分解反應。輸送溶液時可以用懸浮劑，接著進行氨基化，從氫氯二乙氨基中放出二乙氨基，將過剩二乙氨基和為改善相分隔而添加的甲苯進行相分隔和蒸餾釋放，同時進行回流，所有這些通過把化合物（Ⅱ）氯化為化合物（Ⅲ）即可毫無困難地予以控制。

本發明的方法和設備的優點概括如下：

-反應時間由4小時減少到20分鐘，

-由于抑制并發生反應和避免化合物Ⅲ的水解，從而把得率提高到98%，

-擴大了生產量，

-在比較簡單的技術設備中進行反應，

-具有經濟上較大的成效和收益。

實施例

通過帶有定量螺旋給料器（1）的進料裝置，每小時將10公斤化合物（Ⅱ）加到反應管（3），同時用定量給料泵以13公斤/小時進料速度加入化合物（Ⅳ）。用螺旋輸送機（2）在常規條件下，將兩種成份進行機械混合后輸送到加熱區，在該加熱區中化合物（Ⅳ）被加熱到沸點。在連接的反應管（3）中，在保持化合物（Ⅳ）沸騰的條件下將反應進行到底。

在下側間接加熱的反應管（3）的停留時間約為20分鐘。化合物（Ⅳ）所產生的蒸汽凝聚在由空氣冷卻的反應管的上側，因此又可直接地供給反應混合物。反應管的一端有一個阻滯系統（4，5）隔離，其中檔板（4）阻止還未轉化的化合物（Ⅱ）的溢出;溢流堰（5）調節反應管中的水平位置和確定在一定通過能力的條件下的停留時間。反應時產生的溶液連續流動。其中過量的反應產物用氫氧化鈉溶液中和，而產生的化合物（Ⅲ）則與二乙氨基進行氨基化。將得到的反應混合物用氫氧化鈉置換和分層。通過連續水蒸汽蒸餾，從過量的二乙氨基中分離出含有大量化合物（Ⅰ）的上層物質。通過按DD-EB????155068所介紹的純化方法處理，得到11.5公斤/小時（理論值的84%）的5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶。

附圖說明

1????定量螺旋給料器

2????螺旋輸送機

3????反應管

4????擋板

5????溢流堰

Ⅱ????化合物Ⅱ-（5-甲基-7-羥基-均三唑并（1，5-a）嘧啶

Ⅲ????反應產物Ⅲ-（5-甲基-7-氯-均三唑并（1，5-a）嘧啶

Ⅳ????化合物Ⅳ（磷酰氯）