[其他]穩(wěn)定的、注射用的止吐劑的組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 87103415
• 申請日: 1987-04-07
• 公開（公告）號: CN87103415A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 穆尼爾·N·納薩爾;什利蘭N·阿格哈卡;約瑟夫·B·波江爾都斯
• 申請（專利權(quán)）人: 布利斯托爾-米爾斯公司
• 主分類號: A61R31/165
• 分類號: A61R31/165;//;31045)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利代理部
• 代理人: 唐躍

本發(fā)明是關(guān)于穩(wěn)定的、可注射的4-氨基-5-氯代-N-〔2-（二乙胺）乙基〕-2-〔（取代的）烷氧基〕苯甲酰胺止吐劑水溶液，它含有藥用的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑為可與水混溶的羥基有機(jī)溶劑或溶于水的多羥醇或降低溶液極性的糖。

用于藥劑穩(wěn)定的方法很廣，并和藥劑的類型有關(guān)。將一種還原劑加到一種容易氧化的藥劑中是一個熟知的例子。抗壞血酸通過與含能降低氧溶解的溶劑混合而具有穩(wěn)定的抗氧化性。一些麻醉用的酯的降解（由于水解）可通過加入咖啡因而被抑制，這證明了咖啡因與這些酯形成復(fù)合物。“對羥基苯甲酸酯”（Paraben）系列的防腐劑，例如熟知的甲基對羥基苯甲酸酯，乙基對羥基苯甲酸酯，丙基對羥基苯甲酸酯和丁基對羥基苯甲酸酯是用在許多藥物組合物中公知的穩(wěn)定劑。授予V·Ecker等人的在1982年5月4日公布的美國專利4，328，213對于它們用在可注射的萊勃坦?。↙abetalol）配方的穩(wěn)定作用進(jìn)行了描述并提出了權(quán)利要求。

在這里描述并提出權(quán)利要求的穩(wěn)定制劑中的止吐劑是一些已知化合物，例如在1986年1月2日公開的英國專利申請2160871A中已被說明，其公開的內(nèi)容通過參考引用被結(jié)合到本申請之中。

滅吐靈（Metoclopramide）是一種除了它在2-位上有一個甲基外與這里所用的止吐劑具有相似結(jié)構(gòu)的熟知的止吐劑。1982年第36版的“Physicians????Pesk????Reference”1565-6頁上表明當(dāng)時出售的注射形式的滅吐靈是用焦亞硫酸鈉穩(wěn)定的。

1985年11月20日公開的英國專利申請2158714A肯定了可注射的滅吐靈制劑在當(dāng)時是用焦亞硫酸鈉來穩(wěn)定的。它繼續(xù)指出，滅吐靈與順氯氨鉑（Cisplatinum）一起用在化學(xué)治療癌癥中，并發(fā)現(xiàn)順氯氨鉑與焦亞硫酸鈉是不可配伍的。該專利指出，令人驚奇的是能夠從可注射的滅吐靈制劑中消除焦亞硫酸鈉而對它的穩(wěn)定性沒有不良的影響。

在Chem????Pharm????Bull（1960）第8期504頁上，K·Ikeda報導(dǎo)了一個研究結(jié)果，它表明某些巴比妥酸鹽，在具有降低的介電常數(shù)的水-乙醇或水-甘露糖醇溶液中，比在巴比妥酸鹽水溶液中增加了穩(wěn)定性。

在Chem????Pharm????Ball，（1960）第8期中，K·Ikeda報導(dǎo)了同樣的巴比妥酸鹽在1，2-亞乙基二醇、丙二醇、甘油、葡萄糖、甘露糖醇和庶糖水溶液中增加了穩(wěn)定性。然而，他的研究表明：這種穩(wěn)定化作用不能僅僅歸結(jié)于介質(zhì)介電常數(shù)的改變。此外，他還提到到了J.Am.Chem.Soc（1940）第63期2621頁中E.S.Amis等人的溴百里酚蘭用堿降解的工作。Amis等人發(fā)現(xiàn)，在負(fù)二價的染料離子與羥基離子之間的反應(yīng)與在甲醇-水和乙醇-水中的理論是一致的，但在甘油-水混合物中，活化能量與介電常數(shù)理論相反。

在J.Am.Pharm.Assoc，（1959）第48期77頁中，A.D.Marcus等人提到：混合溶劑在藥物上的廣泛應(yīng)用以及相對缺少有關(guān)這樣的溶劑系統(tǒng)對活性成分穩(wěn)定性作用的情報。他們指出，任何有關(guān)用一種非水溶劑代替水部分是一種靈丹妙藥的假設(shè)是錯誤的，并且可能是由于不了解非水溶劑、特別是對羥基參與或其它影響溶劑化反應(yīng)的認(rèn)識不足。在水-丙二醇溶劑中氯霉素的氫離子催化溶劑分解的研究中，他們發(fā)現(xiàn)加丙二醇到水溶液中增加了氯霉素的溶劑分解的速率。

本發(fā)明涉及具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定的，注射用止吐劑水溶液，及其無毒藥用的酸加成的鹽，它包括藥用穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑為與水混溶的羥基有機(jī)溶劑或水溶性多羥基醇或可降低溶液極性（介電常數(shù)）的糖。

其中R¹、R²和R³每個獨立地可以是氫或甲基，而R⁴是氫，含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或當(dāng)R³是氫時R⁴可以是苯基。最好的有機(jī)羥基穩(wěn)定劑包括乙醇、丙二醇，甘油和甘露糖醇，以甘油最好。

結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的藥用的最好的酸加成鹽是其鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)式Ⅰ最好的化合物是R¹，R³和R⁴為氫、R²是甲基的化合物，這種化合物被命名為4-氨基-2-（2-丁酮-3-基）-氧代-5-氯代-N-〔2-（二乙胺）乙基〕苯甲酰胺（Ⅰ_a）。