[其他]新順鉑鉻合物，其小鼠抗腫瘤組合物及其制備過程

無效

• 申請號: 87104027
• 申請日: 1987-06-05
• 公開（公告）號: CN87104027A
• 公開（公告）日: 1988-12-14
• 發明（設計）人: 戴乾圓
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07C87/452
• 分類號: C07C87/452;C07C307/52;C07C319/12;A61K31/135;A61K31/335;A61K31/34
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 俞輝君

本發明涉及新順鉑絡合物、含有它們作為活性成份的抗小鼠腫瘤組合物、以及制備這些化合物的方法。

1965年羅斯伯里（Rosenberg????B.）等人偶然發現了順式二氯二氨合鉑（Ⅱ）（以下簡稱順鉑）[Rosenberg????B.et????al.，Nature????250（1965）698]，并報導了該化合物對Sarcoma和Leukemia????L的抗腫瘤活性[Rosenberg????B.et????al.，Nature????222（1969）385]，1978年底美國食品及藥物管理局正式批準順鉑為抗癌藥以治療睪丸癌和子宮癌。不久又被獲準治療膀胱癌。

順鉑雖是目前較好的抗癌藥之一，但毒性很強，其中對神經、胃和腎的毒性尤其明顯，它與其它抗癌藥物一樣，亦有致癌和不育等涉及對DNA作用的慢性毒性。

迄今，順鉑類似物已合成了不下1500種以上，所謂第二代順鉑類似物即該類似物上氨基取代基，是各種類型脂族基團的取代氨基順鉑類似物，此類衍生物中有些已獲專利保護（見美國專利4，410，544）。

前人在此領域雖做了大量研究，但療效堪與順鉑相提并論的藥物至今未曾出現，至于如何降低抗癌藥物本身的致癌性問題，由于機理不明，仍屬難題。

發明人根據本人提出的雙區理論[Scientia????Sinica（1979）964-977]進而從事探尋非致癌性抗癌藥的工作，并致力于新的毒性低、非致癌的順鉑衍生物的研究。雙區理論認為，致癌作用的關鍵步驟是DNA互補堿對間的橫向交聯。為了加強抗癌劑對正常細胞和癌細胞作用的選擇性，設計的抗癌劑應起到降低上述交聯趨勢，加強非互補堿間交聯的作用。

發明人對改變順鉑類似物上的取代基進行了廣泛研究，合成了一系列任意取代的芳基、雜芳基取代的烷基或環烷基二氨合鉑（Ⅱ）和（Ⅳ）絡合物，發現上述化合物具有卓越的抗腫瘤活性，本發明化合物的特點是任意取代的芳基、雜芳基團與絡合物中心金屬原子間存在一脂肪鍵結構，有效地防止了絡合物中心金屬原子與非脂族取代基間電子的離域作用。

順鉑類似物通常難溶于水和有機溶劑，因此不易被腸吸收，根據不同的給藥方式，有時它們難于顯示抗腫瘤活性，藥物在腹腔投予后，難以達到治療目的。本發明化合物的溶解度較已知的順鉑類似物為佳在抗小鼠的腫瘤中是有效的，用簡單的給藥方法和簡單的配方就顯示出優越的抗腫瘤活性。本發明以上述發現為依據，這些化合物是文獻上未曾記載過的新化合物。

本發明提供了通式（Ⅰ）表示的順式二氨合鉑（Ⅱ）和（Ⅳ）絡合物

其中，

Q₁和Q₂可以相同或不同，各自代表脂族基團，或飽和脂族雜環二價基團;

Ar₁和Ar₂可以相同或不同，各自代表芳族基團、雜芳族基團，或兩者合在一起代表兩價芳族基團或雜芳族基團;

R₃和R₄可以相同或不同，各自代表氫原子、C_1-5烷基以及C_1-10雜烷基;

代表一飽和雜環;

X代表陰離子配位體如囟素陰離子配位體或二價陰離子配位體如有機或無機酸根，限制條件是：Z不存在以及X不是囟素則Ar₁、Q₁和R₃中至少一個基團必須為含雜原子或含氧基團;

本發明還提供了含有上述一種或多種化合物為活性成份的抗腫瘤組合物，以及制備這些化合物及組合物的方法。下面對本發明作更為詳細的描述。

本文中的術語脂族或飽和脂族雜環二價基團是指直鏈或支鏈脂族C_1-5亞烷基或任意含一、二或更多個氧、氮或硫原子的脂族5至6元環，例如：

等，

芳基是指任意被一個或多個鹵素（例如：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）、羥基、硝基、或羧基取代的苯基、萘基、菲基。

雜芳基是指任意取代的雜環基、環中至少一個雜原子是氧、氮或硫，所述雜環基團選自呋喃、吡咯、吡啶及噻吩基。

含氧基團是指羥基、羥甲基或羧基。

C_1-5烷基是指直鏈或支鏈C_1-5烷基，較好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基，更好的是甲基。