[其他]抗變態反應和消炎藥劑

無效

• 申請號: 87104099
• 申請日: 1987-06-08
• 公開（公告）號: CN87104099A
• 公開（公告）日: 1988-02-10
• 發明（設計）人: 北浦良彥;伊藤文隆;羅德尼·威廉·史蒂文斯;淺井信子
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38;C07D209/34;C07D263/58;C07D277/68
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅才希,魏金璽

本發明是關于新的一類雜環化合物，這類化合物有一個聯到苯環的烷基氨基側鏈，該烷基胺基可以進一步被芳香基或帶有基團的雜環芳香基所取代。這些新化合物是環氧合酶（CO）和脂氧合酶（LO）抑制劑，并可以用于治療或減輕包括人類在內的哺乳動物發生的變態反應或炎癥癥狀。

已知花生四烯酸是幾類內源性代謝物的前體，這些代謝物為包括前列環素在內的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代謝的第一步是通過磷脂酶作用，從膜磷脂中釋放出脂化的花生四烯酸和有關的未飽和的脂肪酸。游離的脂肪酸然后或者通過環氧合酶代謝，產生前列腺素和血栓素，或者通過脂氧合酶產生氫過氧脂肪酸，該類脂肪酸可以進一步轉變成白三烯。依據結構的不同，前列腺素顯示各種生理效應。例如，PGE和PGA抑制胃液分泌和降低動脈血壓。血栓素，特別是血栓素A₂是強的血管收縮劑和血小板聚集物。白三烯是慢反應過敏物質（SRS-A）的生物學來源，這種物質是一種引起變態反應性支氣管哮喘的化學介質。

阿斯匹林和大多數非甾類消炎藥物抑制環氧合酶。有關這些藥物的消炎活性和鎮痛活性，可以用抑制環氧合酶的作用來解釋。一種藥物AA861（2，3，5-三甲基-6-（12-羥基-5，10-十二碳二炔基）-1，4-苯并醌）的脂氧合酶抑制活性已有報道〔見yoshimoto????etal.，Biochim，et????Biophys.713，470-473（1982）.〕近來已經知道CGS-5391B〔C.E.Hoch????et????al.，Prostagla--ndins，28，557-571（1984）〕作為環氧合酶和脂氧合酶雙抑制劑。

本發明化合物對環氧合酶和脂氧合酶兩者的抑制作用的確定，反映這些化合物在防止早期炎癥和過敏性反應方面的臨床價值。

根據PCT專利申請（WO????8501289），對用于治療炎癥和血栓形成的一些苯并噁唑酮（benzoxazolone）和苯并噻唑酮（benzothiazolone）衍生物，提出了說明和權利要求。

本發明提供如下結構式的新雜環化合物

或藥物學上可接受的酸加成鹽。此處R是氫、1-3個碳原子的烷基、芐基或羧甲基;R₁是氫、氟、氯、甲氧基、甲基或三氟甲基;R₂是氫、1-3個碳原子的烷基、1-3個碳原子的烷酰基或芐基;X是C＝0、CH₂、NH、O或S;n是0到7，以及Y是苯乙烯基、甲基、苯氨基、苯氧基、噻嗯基、呋喃基、吡啶基、苯基或取代的苯基（其中取代基是甲基、甲氧基、氟或氯）。有一個條件是當n是0時，Y是苯乙烯基。

化合物（Ⅰ）的藥物學上可以接受的酸加成鹽是用無毒的酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或酸式硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽、甲酸鹽。

在結構式（Ⅰ）化合物中，包括了烷氨基的Y和不是氫的R₁的取代位置不受限制，但最好是在苯并環的4-位、5-位和6-位上，最好是這兩個基團彼此相鄰。

本發明化合物中推薦的第一類化合物是X為C＝0和n＝3。尤其是其中Y是苯基和R，R₁及R₂均為氫的化合物。

推薦的第二類是那些X為CH₂和n＝1或3的化合物。尤其是其中Y是苯基和R，R₁及R₂均為氫的化合物。

推薦的第三類是X為NH，R是1-3個碳原子的烷基，R₁是1-3個碳原子的烷氧基和R₂是氫的化合物。尤其好的化合物是Y為苯乙烯基，n＝0或2和Y為苯基，n＝1或3。

推薦的第四類是X是S和n＝3的化合物。尤其好的化合物是Y為苯基和R，R₁，R₂均為氫。