[其他]安息香酸衍生物及其制造方法

無效

• 申請號: 87104206
• 申請日: 1987-06-11
• 公開（公告）號: CN87104206A
• 公開（公告）日: 1987-12-23
• 發明（設計）人: 吉國義明;畳莊一;尾崎孝幸;吉田博次;田中治男;瀨川純
• 申請（專利權）人: 日本新藥株式會社
• 主分類號: C07C103/78
• 分類號: C07C103/78;A61K31/16
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 王孫佳

本發明涉及能降低血中脂質、對治療高脂血癥及動脈硬化癥有用的、且由以下通式[Ⅰ]所表示的新型安息香酸衍生物及其生理學上所允許的鹽類。

式中X表示鹵素、R表示氫或烷基。

作為高脂血癥、動脈硬化癥的治療劑，過去一直是采用著各種各樣的醫藥品，但是至今尚無出現在有效性和安全性方面使人滿意的藥品。另一方面，作為與本發明化合物類似的化合物已有HB-699[A-cta????Endocrinol.100，Suppl.247，26（1982）]。

該物質是作為抗糖尿病劑而使用的，而能顯示本發明所涉及的藥理作用的物質尚未被人們所知。

本發明者是以得到具有新型結構、具有比過去已知的血中脂質降低劑更優異作用的化合物為目的而進行反復研究的。

為了開發具有降低血中脂質作用的化合物，本發明者就具有新型結構的種種化合物進行了反復深入的研究，結果發現由通式[Ⅰ]所表示的化合物能適合于該目的，從而完成了本發明。

本發明所涉及的化合物乃屬文獻所未記載的新型化合物，其化學結構上的特征在于安息香酸氨基乙基是通過氧原子與安息香酸相結合。

在通式[Ⅰ]中，由R所表示的烷基較好的是碳數目為1～7的直鏈或支鏈狀的物質，例如可舉出甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、正-己基、異己基、正庚基、異庚基等。尤其是，碳數目為1～4的物質為更好。

由X所表示的鹵素可以采用氟、氯、溴、碘。

當R為氫時，也可以以游離的方式直接使用，但也可采用本身已公開的方法以藥理上所允許的鹽的形式加以使用。作為這種鹽，可例舉出鈉鹽和鈣鹽等。

作為本發明所涉及的化合物，除了后面將說到的制法所涉及的實施例中已記載的化合物以外，還可例舉出以下的化合物，但這些是為例示本發明化合物的一部分而揭示的，而本發明的化合物并不受這些限制。

4-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸鈉鹽

4-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

4-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

4-[2-（2-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（2-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸甲酯

3-[2-（3-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

3-[2-（2-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

2-[2-（3-氯苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

2-[2-（2-氟苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸乙酯

2-[2-（3-溴苯甲酰胺）乙氧基]安息香酸

本發明化合物[Ⅰ]均屬文獻未記載的新型化合物，例如可通過以下所示方法進行制造。

[式中X、R與前述相同]

即，使化合物[Ⅲ]與碳酸[Ⅱ]或它的反應性衍生物進行反應從而制造出[Ⅰ]。該戊基化反應可采用本身已公知的方法進行。例如，可采用用縮合劑使[Ⅱ]與[Ⅲ]直接結合的方法、或者可采用使[Ⅱ]的反應性衍生物例如鹵酸、咪唑烷或混合酸無水物等進行適當反應的方法。

在采用鹵酸（例如氯酸、溴酸等）時，反應通常是在適當的溶劑（例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚系列的溶劑、氯代甲烷、氯仿等鹵碳氫系列的溶劑、苯、甲苯、二甲苯等碳氫系列的溶劑、水或它們的混合物等）中且在堿（例如碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿、吡啶、三乙基胺等第三級有機堿等）的存在下于-20～30℃的溫度下進行的。鹵酸的使用量通常是相對1摩爾化合物[Ⅲ]時為1～1.2摩爾。

在使用混合酸無水物時，首先使化合物[Ⅱ]與例如氯碳酸酯（如氯碳酸甲醇、氯碳酸乙醇、氯炭酸異丁醇）在堿（如吡啶、三乙基胺等有機堿）的存在下且在適當的溶劑、最好是在氯代甲烷、氯仿等鹵碳氫系列的溶液中于-20°～20℃的溫度下進行反應，調制成混合酸無水物溶液，然后在這里使化合物（Ⅲ）以-10～30℃的溫度進行反應。混合酸無水物的用量以1摩爾化合物（Ⅲ）時1～1.2摩爾為宜。