[其他]制備酰化的雜環化合物的方法

無效

• 申請號: 87104582
• 申請日: 1987-07-03
• 公開（公告）號: CN87104582A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發明（設計）人: 雅諾斯·湯普;雅諾斯·弗舍爾;拉茲羅·多貝;拉茲羅·孔茲;米哈里·馬約;伊瓦·培特伊
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;//;20708)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 齊曉慧

本發明涉及一種制備結構式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸或其一水合物的方法。

結構式(I)所示的化合物或其一水合物在合成1-[3-巰基-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸(甲巰丙脯酸)中是一個有用的中間體，甲巰丙脯酸具有重要的抗高血壓活性。

對于結構式(I)所示化合物的制法已知有幾個方法，然而，每個已知方法均由兩個反應步驟組成。

于是，根據匈牙利專利，專利號185576，首先將3-溴-(2R，S)-甲基丙酸轉換成相應的酰氯，然后后者與(S)脯氨酸進行Schotten-Baumann酰化反應，得產物收率僅15％。該反應產物由1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸和1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸的1∶1混合物所組成。這種頗不經濟方法的更不利之處在于酰氯制備困難，由于該酰氯是一種揮發性物質，所以從過量的亞硫酰氯中分離有較大困難。

根據英國專利專利號2066252，將外消旋的3-溴-2-甲基丙酸轉換成相應的酰氯，后者再通過Schotten-Baumann酰化與(S)-脯氨酸偶聯。匈牙利專利185576和英國專利2066252方法之間的區別在于，反應混合物的后處理方法不同，在后一種方法中，反應產物不被提取到有機溶劑中，而是在冷卻下用水使其沉淀。所以，所需要的非對映異構體可以純的狀態被分離。按這種方法，收率可高達40％，然而，這意味著只有40％(S)-脯氨酸被利用，要使已被轉換成另一個非對映異構體的(S)-脯氨酸剩余部分再生有較大困難。

根據匈牙利專利186605的方法，(S)-脯氨酸是用酰氯進行酰化的，而該酰氯是從3-溴-(2S)-甲基丙酸與亞硫酰氯在分開的步驟制備的。

根據匈牙利專利申請號3901/84的方法，(S)-脯氨酸的三甲基硅酯是用3-溴-(2S)-甲基丙酰氯進行酰化的。

總起來說，已知方法中沒有一個避免使用亞硫酰氯，因而隨之產生了與使用亞硫酰氯有關的技術和環境保護問題。

本發明旨在消除已知方法的缺點并提供一種用于制備結構式(I)所示化合物的經濟的工業生產方法。

采用本發明方法發現可達到上述目的。

根據本發明，將結構式(III)所示的鹽與一種縮合劑在一種惰性有機溶劑中進行反應，得到的式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-

吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯，用催化氫化脫芐基得式(I)所示的產物，如

果需要，可將產物從水中重結晶得一水合物。

式(III)所示的起始原料可在惰性有機溶劑中通過簡單地混合3-溴-(2S)-甲基丙酸和(S)-脯氨酸制得。(S)-脯氨酸芐酯在商業上是作為相應的鹽酸鹽出售的，可從該鹽酸鹽中用堿例如三乙胺將其游離。

3-溴-(2S)-甲基丙酸可從外消旋的3-溴-(2R，S)-甲基丙酸通過拆分制得。

用文獻[捷克藥學雜志，24，112(1975)]中已知的方法可制得外消旋化合物。該外消旋化合物用化學計算量的(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈進行拆分，后者是χ-甲基多巴合成中的副產物。拆分可在惰性有機溶劑中最好是1，2-二氯乙烷中在室溫下進行。將析出的結晶非對映異構體鹽用稀礦物酸處理，以游離已拆分的產物，該產物采用提取方法分離，然后將溶劑蒸發，總收率40％。這樣得到的3-溴-(2S)-甲基丙酸混雜有0～25％(2R)-對映體作為可能的雜質。

結構式(III)所示的起始化合物與縮合劑的反應可在惰性有機溶劑中，如一種芳烴例如苯或甲苯；囟化芳烴例如氯苯；囟化脂肪烴例如二氯甲烷；或一種酯例如乙酸乙酯中進行。最好的溶劑是二氯甲烷。

縮合劑是一種能使結構式(III)所示起始化合物脫水的化合物。對本發明方法來講，最好的縮合劑是碳化二亞胺類，合適的是N，N’-二環己基碳化二亞胺，后者一般采用化學計算量。

結構式(III)所示的化合物和縮合劑的反應通常在0°到20℃進行。由于從結構式(III)所示化合物中釋放水是一個放熱反應，所以一般在開始反應時，將反應混合物冷到約0℃。

結構式(III)所示的起始化合物的脫水導致生成結構式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯，并含0到25％1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸芐酯雜質。