[其他]9(11)-脫氫雄甾烷的制備方法

無效

• 申請號: 87104649
• 申請日: 1987-07-07
• 公開（公告）號: CN87104649A
• 公開（公告）日: 1988-01-20
• 發明（設計）人: 巴蒂斯特·雅各布斯;N·瑪麗亞;馬爾克斯·亞瑟·弗利德里奇
• 申請（專利權）人: 吉斯特·布羅卡德斯股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 羅英銘,隗永良

本發明是關于由相應的9-χ-羥基化合物通過脫水作用制備9(11)-脫氫雄甾烷的方法。

9(11)-脫氫雄甾烷是甾族類藥物合成中重要的中間體。該類甾烷化合物很容易轉變成9-囟代和或11-羥基取代的甾類化合物，皮質甾類化合物大多數帶有此類取代基團。

已知有許多方法制備9(11)-脫氫甾類化合物，例如通過其相應的9-χ-羥基化合物脫水的方法。

在美國專利3,065,146中以吡啶作介質利用亞硫酰氯脫水制備9(11)-脫氫孕甾酮。該方法還用于9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17二酮的脫水。

荷蘭專利申請書N?L?7802302指出，用上述方法有相當多的8-(9)脫氫異構體生成，這就降低了所要產物的產率，同時除去該不希望有的異構體是非常耗資和復雜的。

東德專利D?L20528提供了一個制備9(11)-脫氫甾類化合物的簡便方法，該方法是用相應的9-χ-羥基化合物與芳族磺酸共沸，尤其是用對甲苯磺酸。雖然也特別述及了9-χ-羥基睪甾酮的使用，但也只涉及到孕甾烷的例子。在專利中不可能給出產率和純度指標的數據，該方法應用于9-χ-羥基雄甾烷是失敗的。根本沒有9(11)-脫氫雄甾烷生成，這已由C.G.Bergstrom和R.B.Dodson證實了。(Chemistry?andIndustry，1530，(1961))

在德國專利申請書D?E2806687中給出了一個改進方法，雄甾烷化合物9-χ-羥基首先與亞磺酰氯反應轉變成9-χ-OSOR基團、(R是1～4個碳的烷基，苯基或取代的苯基)，然后產物在苯介質中與硅膠或氧化鋁和某種酸共沸，發生去磺化反應，所得產物9(11)-脫氫化合物產率至少達85％，異構體比例9(11)-脫氫化合物：8(9)化合物至少達98∶2，然而，盡管9(11)-脫氫化物產率很好，但這一附加步驟卻有實用和經濟上的缺點。對甲基苯磺酸不是9-χ-羥基雄甾烷的合適的脫水劑這一事實或許是德國專利申請書D?E2814747沒有明確說明使用芳族磺酸的原因。用非芳族含氧酸得到了好的結果。

本發明提供了由相應的9-χ-羥基雄甾烷脫水制備9(11)-脫氫雄烷的方法，該方法產率高而且不希望的8(9)-脫氫化合物的生成量很少。

根據本發明，脫水是在芳族磺酸和硅膠存在下完成的。芳族磺酸中以便宜和易買到的對甲基苯磺酸或萘磺酸最合適。

硅膠或者與酸摻在一起加到溶液中或者分別加入或者使芳族磺酸吸附在硅膠表面再加入。制備芳族磺酸在硅膠上吸附物的方法在synfhesis1985.pp.1159～1161中已有敘述。在該文章中，對甲基苯磺酸的吸附物用于3-羥基甾類化合物的脫水來制備2(3)-或3(4)-脫氫甾類化合物。

脫水的合適條件是：9-χ-羥基雄甾烷在有機溶劑，如苯，氯苯，最好是甲苯中回流，回流時間從幾分鐘到幾小時不等，以5分鐘到3小時最可取，脫水反應用薄層色譜法監測。反應溫度至少在80℃。

正如前述，本發明最大的優越性是得到的產物9(11)-脫氫雄甾烷幾乎不含有令人煩惱的8(9)-脫氫異構體。該異構體不能夠用薄層色譜法與9(11)-異構體區分開，因為它們的Rf值幾乎相同。用靈敏的360M?HzNMR譜儀利用離子異構體C(4)H-位移相差12Hz可檢測出只有0.5％量的8(9)-脫氫甾族異構體。而用本發明的方法制備出的產物中，用NMR檢測不出8(9)-脫氫異構體的存在。

因此本發明提供了一種高產率，經濟易行的方法，用以制備高純度的9(11)-脫氫甾類化合物。

下面的例子是本發明的說明：

例1

對甲基苯磺酸在硅膠上的吸附物。

3g-水合對甲苯磺酸或2-萘磺酸溶于20ml丙酮中，在強攪拌下將溶液快速地加入硅膠上。一小時后在40℃～50℃下減壓除掉溶劑并過夜，從而制得吸附物。

例2～14是用酸催化9-χ-羥基化合物脫水制備雄甾4，9(11)-雙烯-3，17-二酮的方法。例15沒有用硅膠，產率由高效液體色譜(HPLC)方法測定。

例2

按例1方法制得的吸附物約含0.1g-水合對甲基苯磺酸和3g硅膠(Merck?60，粒度0.063～0.200mm，70～230mesh)。吸附物在強攪拌下與40ml含0.18g?9-χ-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮的干苯溶液混合，攪拌回流2小時，然后將反應混合物轉入空色譜柱并用1∶1的甲苯-丙酮混合液流洗，蒸干流洗液得到0.22g雄甾9(11)-雙烯-3，17-二酮粗產物。